杜骥字度世，京兆杜陵人。高祖杜预，晋征南将军。曾祖杜耽，因避难到河西，任职于张氏。苻坚攻占凉州时，他的祖父、父亲才从河西回到关中。
骥的哥哥杜坦对史传很有研究。高祖征战长安时，杜坦率领手下人全部到了南方。太祖元嘉年间，皇帝对坦非常器重，历任后军将军，龙骧将军，青冀两州刺史，南平王刘铄的右将军司马。当时迁居南方时间较晚的北方人，总遭到朝廷的歧视，被看作不体面、寒伧；即使其中有的人才能杰出，也总不能担任要职，杜坦对此非常愤慨。他曾经和太祖谈到历史，太祖说：“金日石单忠孝真淳，汉代没有谁赶得上他，真遗憾如今没有像他那样的人。”杜坦说：“金日石单的美德确实如皇上所说。但假若他生在今世，定然忙于养马，哪有机会被您赏识。”高祖一下子变了脸色，说：“你对朝廷为何如此刻薄？”杜坦说：“请听臣解释，我本是朝廷尊贵之族，曾祖在晋朝混乱时远迁凉州，世代相承都没有忘记我们的根本，就因为我们回到南方较晚而被轻视。金日石单是胡人，本不过是养马放牧之人，就能跃居朝中，位列名贤。圣明的宋朝即使要再选拔人才，臣认为恐怕未必能做到。”高祖听后默不作声。
北方有一习惯，要派儿子去问候病人。杜骥十三岁时，父亲让他去问候同郡人韦华，韦华的儿子韦玄当时有很高的名望，一见到杜骥非常惊奇，将女儿许配给他。杜陽公刘义真镇守长安，征召杜骥为州主簿。后任义真的军骑行参军、员外散骑侍郎，江夏王刘义恭抚军刑狱参军、尚书都郎官，长沙王刘义欣的后军录事参军。
元嘉七年(430)，他跟随到彦之到河南，加封建武将军。索虏撤去在河南的防卫部队回到河北，到彦之派杜骥守洛陽。洛陽已长时间处于混乱凋敝状态，又无粮食，到了彦之败退时杜骥想弃城逃跑，但害怕太祖因此杀了他而未果。当初，高祖平定关洛时，得到一批钟鼎古物并带回南方，其中有一口大钟坠入洛水。到这当儿，太祖派将军姚耸夫带着一千五百士兵来到洛陽取这口大钟。当时耸夫正率领人马在洛水拖钟，杜骥就欺骗他说：“敌虏南渡以后洛陽城形势危弱，如今城池已修好，坚固异常，另外军粮充足，而所缺的正是人。你把士兵带进城来，我们共守洛陽，建立大功后去取钟不晚。”耸夫信了他的话，率众人去杜骥那里。一进城，却发现城不可守，更无粮食，耸夫就率众人走了。杜骥随即弃城往南逃回，并对太祖说：“我本欲以一死坚守洛陽，姚耸夫一进城就撤走，城内的人心情沮丧，士气低落，都要走禁也禁不住。”皇上大怒，派建威将军郑顺元在寿陽杀了耸夫。耸夫，吴兴武康人，勇猛果断，有气力，宋代的那些小将领无人能赶得上他，当初随到彦之北伐时与敌虏相遇，耸夫亲自斩了拓跋焘的叔父英文特勒，拓跋焘用百匹马赎回叔父头颅。杜骥接着担任通直郎、射击校尉、世祖征虏谘议参军。元嘉十七年(440)，他出朝督察青、冀两州，徐州的东莞、东安二郡的军事、宁远将军、青冀二州刺史。他在任八年，有好的政绩留在齐地。从义熙年间到宋末年，刺史中只有羊穆之和杜骥被老百姓所称道。元嘉二十四年(447)，他任左军参军，哥哥杜坦任刺史，北方人都以此为荣。杜坦的长子杜琬任员外散骑侍郎，太祖曾有信函给杜坦，杜琬拆开看了。信还未送走，太祖又追回，发现信已打开，就要严加追查。丞都回报说：“是杜家的子弟拆开的。”太祖派主书诘问此事，杜骥禀告说：“拆信的是我的四儿子季文，恳请皇上按刑法处置。”太祖破例原宥不问。元嘉二十七年，杜骥去世，时年六十四岁。