建安王刘休仁，是文帝的第十二个儿子。元嘉二十九年(452)，他年龄十岁，立为建安王。前废帝景和元年(465)，逐步升迁为护军将军。当时废帝狂悖无道，杀害众位大臣，忌恨和害怕各位叔伯，把他们一齐聚集在殿内，殴打欺凌，不再具有人的理性。刘休仁和明帝、山陽王刘休佑形体都很肥壮，废帝便以笼子盛起来称呼他们，因为明帝尤其肥胖，称为猪王。称刘休仁为杀王，刘休佑为贼王。因为三王年长，尤其害怕，所以经常留在自己身边，不离左右。东海王刘..平凡庸劣，称为驴王。桂陽王刘休范、巴陵王刘休若年少，所以都得到宽容。废帝曾经用木槽盛饭，放进去一些杂食，搅拌让它们搀和在一起，在地上掘一个深坑，放满泥水。把明帝裸着身体放到坑里，再把槽里的食放到他前面，让他用嘴直接在槽中吃食，用来博取欢笑。他企图陷害明帝和刘休仁、刘休佑，前后有几十次。刘休仁多计谋，常常用调笑奉承的话取悦他，所以能够推延。废帝常常在刘休仁面前，让左右的侍从荒婬地逼迫刘休仁的生母杨太妃。左右都是不得已而从命，到了右卫将军刘道隆，刘道隆斑兴地奉命，出尽了各种丑态。当时廷尉刘蒙的妾怀孕就要临产，废帝把她迎入后宫，希望她生个男孩，想立为太子。明帝曾经违背意旨，废帝很生气，便把他衣服剥光，捆住他的手脚，用木棍穿在手脚以内，让人抬去交给太官，当天就要将他“杀猪”。刘休仁笑着对废帝说：“不应该就这样死去。”废帝问是什么缘故，刘休仁说：“等皇太子生下来，杀猪取心肝。”废帝气才消了，说：“姑且把他交给廷尉吧。”关了一宿才把他放出来。
废帝将要南游荆、湘二州，打算明天早晨杀掉几个叔叔就出发，而当天晚上却在华林园被杀。刘休仁当天便向明帝执行臣子的礼节。当时南平王刘敬猷、庐陵王刘敬先兄弟被害，还没有殡殓，刘休仁、刘休佑同车来到，打开车帘欢笑，乐队往返吹奏，当时的人们都对此加以非议。
明帝任命刘休仁为侍中、司徒、尚书令、扬州刺史，发给三望车。当时刘道隆为护军，刘休仁请求解除自己的职务，说：“我不能与此人同朝。”皇上便赐刘道隆自杀。不久各方都抗拒新的中央政权，刘休仁都督征讨诸军事，增加仪仗为三十人，出京占据兽槛，又进占赭圻。不久兼任太子太傅，总帅各军。中游平定，确是靠了刘休仁的力量。明帝起初与苏侯神结成了兄弟，以请求赐福和援助。等事情平定后，他在给刘休仁的信中说：“这一阶段特别得到了苏兄的神力。”
刘休仁略小于明帝，他们都喜好文化典籍，素来相爱。等到了废帝时代，共同经历了艰难危险，明帝又借重了他的诡谲权变的能力。泰始初年，四方抗拒中央，刘休仁亲自冒着弓箭石头战斗，建立了大功，总领百官，亲爱、寄托十分隆重，四方归聚。皇上十分不高兴。刘休仁明白了他的心意，上表辞去扬州的职务，得到批准。晋升他为太尉，兼司徒，他坚持推让。又加赐给漆轮车，可以带剑穿履上殿。他接受了漆轮车，坚决推辞剑履上殿。
明帝末年多忌讳，刘休仁转而不能自安。后来杀了晋平王刘休佑，当年皇上病重，和杨运长计划身后的事情。杨运长等又担心明帝逝世以后，刘休仁一旦占据了周公的地位，他们不得执掌最高权力，所以更加赞成皇上让他们陷害诸王。后来皇上的病忽然危急，朝内外都寄希望于刘休仁。主书以下官员都前往东府看望刘休仁的亲信，预先进行结交。有的值勤不能出去的，都很恐惧。皇上和杨运长等人定下谋略，召刘休仁入宫住在尚书下省，当夜派人送药赐刘休仁自杀，刘休仁对着使者骂道：“皇上能有天下，是谁的功劳？孝武帝因为杀害子孙而至于灭亡，现在又重蹈覆辙，无辜杀害兄弟，忠臣含冤而无可奈何！我们大宋的基业，还能长久吗？”皇上病了好久，担忧人心不可靠，自己支持着乘车出了端门，刘休仁死后才回宫中。诏书称他是自杀，宽免了他的两个儿子，并全部封爵。有关部门奏请降刘休仁为平民，断绝家族关系，儿孙全部迁徒到边远的郡县。下诏特降刘休仁为始安县王，并且停止他的儿子刘伯融等人的流放，允许他承袭爵位。后来明帝病危，见到了刘休仁在作祟，喊道：“司徒宽大我一点！”很快就死了。刘伯融，是妃子殷氏生的。殷氏，是吴兴太守殷冲的女儿。范陽人祖翻有医术，姿貌又美，殷氏有病，祖翻进去诊脉，很喜欢她，于是就和她发生了奸情。事情泄露，便赶她回家并且赐她自杀。