德鲁·安迪:工业化生物学是一种倒退
斯坦福大学生物学家德鲁·安迪是合成生物学领域举足轻重的科学家。他先后在麻省理工学院和斯坦福大学帮助开拓最新的工程学专业,生物工程。安迪是生物砖块基金会主席,该组织致力于研发DNA工具,希望以简单、低廉的方式创造人造生命形态。他的理想就是使生物细胞最终达到类似于如今的电脑电路编程的状态。商业领域,安迪曾是合成生物学Codon设备公司的创始人之一,如今是DNA制造公司Gen9的联合创始人。2011年,安迪被《华尔街日报》评为有可能成为“下一个乔布斯”的科技人物。
能够采访到安迪简直是奇迹,我们竟然在斯坦福大学一个教室里撞见了刚刚结束课程的他!他当即答应并约定了第二天的采访,约一个小时的时间里,安迪简直就像是口头拿出了一份“合成生物学发展报告”,系统梳理了这个领域的进步与危险、机遇与未来。他对目前出现的工业化生物学趋势颇为担忧,认为这是一种不能利用生物学天然特性的倒退做法。
安迪呼吁所有人关注生物学的声音振聋发聩,“你对拥有一个我们想要的世界的策略是什么?我们又如何实现它?生物技术在通向我们梦想世界的道路上又扮演着什么角色?如果你仅仅是被动地等着某人展示‘下一件大事’,然后你给出一个反应,你会永远都只是在‘反应着’而已”。
合成生物学进步惊人
在美国,生物技术领域的现代化至少可追溯到2000~2003年,已经有十多年历史。在讨论它今天如何时,我们不妨先回看下2003年时写的东西。当时,我们为美国政府做了一项被称为“合成生物学”的报告,主要提出了三件事。第一,将DNA合成中的设计和制造分离。如同让建筑设计师与承包商分工。第二,制定这个领域的标准。这件事可以让人们的分工协作变为可能,让人们在一起做出真正不可思议的事情。这就好像一幢摩天高楼是很多人分工合作建成的,合作的前提是有统一的技术标准一样。第三,用抽象方式管理生物学的复杂性。生物学是非常复杂的,一个细胞有成千上万的分子,非常不可思议。如何管理这种复杂性呢,不是消除它,而是用发展框架来管理它,这就是计算机科学中的抽象。就好像我给家人发短信,不会也不能发一连串0和1一样,那么多复杂的文字计算机怎么处理?它通过一套严密的编程,将所有文本用抽象方式编译成0和1来处理和控制。总之,分离合成DNA的设计和制造、制定标准实现协作和用抽象来管理复杂性被我们认为是2003年写得最好的几个观点。
现在是2016年了,我们在这些方面取得了惊人的进步!拿DNA合成来说,2003年当我刚开始在麻省理工学院教学时,制造DNA的价格是一个碱基4美元,2015年则是一个碱基4美分,由于设计和制造的分离,制造DNA的价格一直在不断下降,以后还会继续下降。制定标准和抽象化上也取得了进步,2013年,我们首次开始就设计的每个DNA都能成功发表论文了!虽然这种情况还是有限的几个例子,但数年前,要确保设计的DNA能成功要进行几百次的尝试。2016年,我们还看到这个领域很多其他进步,比如电子设计自动化的出现,人们制造出完整的一套自动化平台来制作基因样本,类似于20世纪70年代电子产品的发展情形。再比如,2016年4月,一个最小的细菌的基因组的被人工合成了,注意,整个有机组织的基因组都被合成了,不仅是一个基因,而是整个基因组。还有,就在斯坦福的这幢楼里,人们实现了构造30个酶长度的生物合成通路,不只是几个酶,而是30种不同的酶。他们可以在酵母菌中制作出罂粟中包含的物质,即你不用种罂粟花,你只需要培育出一种微生物来制作和罂粟花中一样的化学物质即可(该研究可用来取代原来从罂粟中提取止痛药的方法,人工快速合成止痛药),非常不可思议。
因此,就合成生物学来说,在工程和技术的层面,这个领域的核心概念已经被证实是可行的,而且还在不断被完善,原本看似不可能的事情现在都成为可能的了。我认为,我们整体还处于“开始阶段”的末期,这个时期的生物学在经济和实用价值上前所未有的重要。
合成生物学能够取得这些快速的进步,一个重要的原因是这样一种文化的发展:人们承认要解决的问题实在太多了,但我们不可能一蹴而就,现在就解决所有的问题,因为我们现有的工具还不够好,我们要先推进和支持工具的改良。这种逻辑的意义在于,一个好的工程师可以自己解决问题,但一个伟大的工程师可以让很多其他人更容易解决问题。这也是合成生物学的独特之处所在,这个领域的人们用一次又一次的努力使生物学解决问题变得更容易。
生物计算机能做什么
拿我制造的生物计算机来说,它已经可以运行了。在我看来,生物计算机接下来已经不再是一个学术性的事业了。今天,使用基因编码逻辑进行计算的全球市场约为一年0美元,但是,到2030年,就应该是一年几十亿美元了。毕竟,基因编码的存储技术已经成熟且可以商业化了。
很多人错误地以为,我在发明一台跟芯片计算机竞争的生物计算机。不是这样的,生物计算机比芯片计算机慢多了,除了它能够在活细胞内工作外,它几乎没多大用处,并不会取代你现在的笔记本电脑。
生物计算机的价值是,你能把一台计算机放在一个你从来没想过可以放计算机的地方,它可以在一个全新的空间进行计算。
比如,如果我想知道自己喝的水是否有金属污染,我可以将一个基因编码的传感器放进水里,如果水里有铅、砷超标,传感器就会呈现出一种特定的颜色,我就马上知道这里的水不能安全饮用了。食品制造业也是如此,我们也能发明一种生物设备来进行随时随地的检测。现在诊断环境用的是昂贵的电子设备,你不能到处都带着这些设备,你却可以随时利用一点生物学来诊断,可以像使用哨兵一样使用生物传感器、生物计算机,及时了解环境状况并制定如何补救的策略。再比如,如果我想知道自己的肠道情况如何,免疫系统又是如何作用于肠道,我可以编程一种微生物,让它进入我的肠道来监测血糖水平、免疫分子等,然后,这些微生物可以呈现出不同的颜色,以此告诉我身体状况如何。
再想一下,生物计算机能把计算机放在原本没有可能放电子计算机的地方,这又是合成生物学将不可能变成可能的一个案例。如今,生物计算机的核心部件已在各个大学里被研发出来,现在是时候将产品(应用)带入市场了!传统的电脑巨头像Apple和IBM也许并不是合适的人选,它们忙于做自己正在做的事情。大家都在等待一个新的创业者,等待它找到一个“奇迹般的应用”来开拓一个全新的生物计算市场。
生物技术的伦理之辩
现在社会上不少人对生物技术,尤其是转基因食品、转基因蚊子等抱有莫名的恐惧和排斥,对其他不少技术也抱有类似的态度。但你不能简单地问我“你害怕锤子吗?你觉得人们用锤子做的事情是好还是坏?”,答案是,“不一定”。比如,如果你用一把锤子给我的猫做了个玩具塔,它玩得很开心,这个时候我就是喜欢锤子的;但如果你拿一把锤子威胁我,不交出猫塔就要打破我的头,那这个时候我肯定是不喜欢锤子的,甚至觉得锤子是邪恶的。但事实是,邪恶的是你,不是锤子。
当然,讨论到具体应用的话似乎更复杂一些,生物技术在是否使用转基因蚊子抗击博卡病毒时被讨论过,在夏威夷保护鸟类的背景下也被讨论过,这些情况下它们是好是坏?答案也是不一定,而且我们确实还不知道。以夏威夷的鸟类来说,因为携带有鸟类疟疾的蚊子被引入夏威夷,当地一半的鸟类都已灭绝,此时,我们有哪些选择?我们可以使用杀虫剂,可以到森林里去摧毁所有的蚊子繁殖地,可以什么都不做,也可以选择用基因工程让蚊子们自我毁灭,并带来一些我们暂时还不知道的问题。但是,这里的前几个选项我们都尝试过了,它们都会带来其他问题,哪怕是什么都不做。要注意的是,无论我们做出哪种选择都是有争议性的。
所以,技术的好或坏是一个很大的话题,它需要被非常小心地对待。绝望有时候会激发人们去行动,因为人们能从实践中学习;有时候这也很可怕,因为人们行动的时候还没有想清楚自己到底在做什么,它会带来一些意想不到的后果。
不管如何,我们能更好地理解生物学以及我们能更好地用它“修补”事物。这是定义21世纪的两大趋势。不管你喜欢与否,这两大趋势都将存在。那么,问题就变成了,你对拥有一个我们想要的世界的策略是什么?我们又如何实现它?生物技术在通向我们梦想世界的道路上又扮演着什么角色?如果你仅仅只是被动地等着某人展示“下一件大事”,然后你作出一个反应,你会永远都只是在“反应着”而已,那是最可怕的。至少,我们需要将被动等待的姿态转换为这样一个新姿态:人们可以在尊重多种不同观点的情况下进行对话的姿态。
这也是为什么艺术和设计很重要的一个原因。如果现在我们在博物馆欣赏一幅油画,我不会期待别人对这幅画跟我有一样的观点;反之,大家默认每个人对同一幅画都有自己独特的看法。我觉得很奇怪的是,当人们去看生物技术的产品、性能时,不知出于何种原因,有时候对一件事情每个人都持有相同的看法。我觉得这是因为人们在这个领域还不够成熟,还不知道这个领域的事情到底如何运行,这使得人们的对话总显得幼稚。比如,现在很多人反对转基因食物。那么,如果对大米进行基因修改,将它的所有基因都降解,是否就能将一款“不含DNA的大米”推向市场了,这个时候人们应该很满意了吧,因为这样的食物不含任何遗传物质!
总之,我希望能有一种更成熟的文化,希望更多人能开始理解这个领域工具的重要性,同时理解工具如何被使用才是影响事物更关键之处。就我个人而言,我并不是一个用基因工程改变人类本身的推崇者,而是一个希望用基因工程改变人和自然关系的推崇者。我相信,自然界中有足够的东西可以供给地球上每个人,如果我们能用生物技术改善人类和自然的关系,每个人的生存需求都能得到充分满足,我们大可不必破坏生态环境。如今,人类文明和自然的关系前所未有的糟糕,我这一代看到的是,人类人口成倍增加,达到了70亿,而动物的数量则减少了一半,是时候用合成生物学修复人与自然的关系了!
生物技术的危险:工业化生物学
当今生物技术的危险是,我们不能承担风险。以往技术的发展史上,没有任何事故或没有任何人遭到伤害的例子还找不出来。但在生物技术领域,人们对风险的实际容忍度为零。一旦有任何人被伤害,整个领域的事情都要停止。我认为这是一个问题。当然,我并不是主张我们尝试去伤害任何人和事,但能否容忍是一个重要的分界点。如果我们因为担心人们受到伤害,因为现在技术还不够完美而一点事情都不能做,我觉得这是另一种形式的风险。
此外,我更担心的一个大难题是,如今人们谈论商业化生物技术的时候,都喜欢用19世纪英国工业化的比喻。人们喜欢说,让我们工业化生物学!我觉得那会是一场灾难。因为这种做法没有利用生物学的独特之美。生物学是分布式的,有人的地方就有生物学,即便人迹罕至之处,也有生物学,生物学是任何制造平台的终极分布式存在。而当我们工业化生物学时,我们其实想要把生物学带到工厂里,以工厂制造为中心,开始计算所有相关的运输成本、人工成本……天哪!我们为什么不能分布式生产呢?我们为什么不能让人们不管身处何地都能自己生产呢?毕竟,我们已经可以通过网络传送信息,可以本地编程和打印DNA。相反,我觉得我们必须要生物化工业。
现在至少在美国,我看到政府的所有关注点和发展趋势都集中在工业化生物学上,这种策略和做法无疑是一种倒退,这跟我们想要的正相反。我们一直在寻求的21世纪生物经济,生物学的独特、珍贵和美丽之处,正在于它是自然的一部分,它是天然分布式的,发展生物经济应该利用好生物学的这些特性。
零容忍任何风险和思维僵化带来的结果就是,人们拒绝改变。即便那些声称自己喜欢新事物、喜欢改变的人,其实他们真正喜欢的是现状。我认识的一位艺术家黛西对合成生物学有很深的了解,她用一句话洞察了现状:“合成生物学,一个必须承诺不做出任何改变的革命性技术。”可以说,大约93%认为自己是合成生物领域的人都承诺不做出任何改变。就好像我对家人说,“我正在将生命体变成完全可工程化的,而且这不会带来任何改变”。即便我三岁的儿子也会马上说:“这没道理啊。”
如果我们让生命体完全可工程化,很多事情都会改变,但如何使这些改变的方向是我们所希望的,取决于我们现在怎么选择。生物学独特的力量是非常棒的,我担心的是,我们会选择非常不一样的东西成为它的发展框架,因此,当变化发生时,它会更具破坏性,这才让我真的非常忧虑。
目前政府监管部门如美国食品药物管理局对生物技术的发展有一套非常严格的规范,我认为未来政府的管理框架将必须修改,因为它已经跟不上现在生物技术的发展步伐了,我们研发出的很多东西都很好,但目前的监管体系只允许很少一部分出现。我所说的并不仅指药物,还会有很多我们可以放到环境中的东西,可以放到人体内的东西,可以用到小学生的学校里的东西……它是生物技术,它可以无所不在。
未来40年生物技术大变革
谈到生物技术未来发展趋势,我们2015年在斯坦福大学的工程学院通过了一项战略计划,基本上是我们问自己一些认为很重要的问题。一共提出了10个问题,其中一个问题是,我们将能得到多好的工程化的生命体?注意这不仅是生物工程学院在提问,而是整个工程学院,如果你是航天工程领域研究火箭的,你将能得到多好的工程化的生命体?如果你是环境工程领域的,你将能得到多好的工程化的生命体?如果你是管理学院的……所有人都可以参与进来。我们问这个问题是因为我们认为自己知道答案,答案是,我们会得到好到惊人的工程化生命体。
在接下来的几十年里,我们认为这个领域的发展会大概跟1960~2000年,基于硅的工程化的发展情况相似。在未来40年里,想象一下生物工程化领域计算能力的进步,我们将努力实现工程化生命体,包括有机组织工程化、生态系统工程化,还有其他很多组成部分我们都会努力实现。
总之,生物学涉及的很多东西都是我们人类集体关心的,很多时候我们的关注是作为一个社会,一种文明,而不是一个单一的国家。要让全世界合作起来工作是很困难的,因为存在很多的文化差异等,正因如此,我们更需要每个人都负起责任,坚定推进生物科技的进步。这也是为什么我支持现在兴起的各种生物黑客,我认为他们应该努力多做好事。这也是为什么我进一步支持让每个人都成为“生物技术公民”,因为生物技术是一个分布式解决问题的平台,它可以让每个人都随时随地地解决问题。
埃里克·戈登:一位传奇投资人眼中的生物科技
第一次见到埃里克·戈登(Eric Gordon)是在斯坦福大学的一个艺术展览上,当时的“艺术家”埃里克展出了大量画作,也很高兴跟来自中国的记者合影。当时得知他还是一名湾区生物科技领域的风险投资人,却不知道这位一直微笑的和善老人在生物科技领域有着非常传奇的经历。
埃里克多个公开介绍里是这样写的:公认的组合化学、药物化学以及从酶抑制作用中创造新药物的专家,曾任百时美施贵宝公司的高管长达18年,1992年,他在生物科技公司Affymax担任研究副总裁。1996年,埃里克成为Versicor公司(之后改名为Vicuron制药公司,2005年被辉瑞公司以19亿美元收购)的联合创始人、总裁和首席科学家。1998年,埃里克担任Sunesis制药公司的高级副总裁直至2002年底。2003年,他受硅谷帕罗奥图Skyline Ventures风投公司创始人的邀请担任合伙人,开始了长达约12年的风险投资人的工作,后来,埃里克又受邀成为斯坦福大学的“顾问教授”。
采访中,埃里克尤其从风投的角度解释了当下的行业现状和趋势。
湾区生物科技的独特
我在硅谷待了30年以上的时间,在成为生物技术公司的风险投资人之前,大部分时间都是作为一名化学家和生物技术公司管理者度过的。但我认为自己实质上一直都是一名科学家。
生物科技在20世纪70年代兴起时,规模还非常小,是由湾区当地大学的两位科学家发起的,之后它一直不断壮大,如今早已成为一门科学。在美国,人们公认有两个地方已经完成了这种演变并成为风投集聚的中心,即旧金山湾区和波士顿。这两个地方有自身独特而复杂的特点。比如,旧金山湾区至少有三所很好的大学:斯坦福大学、加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校,这些学校有大量资金以及很多其他地方所不具备的更开明、更开放的态度。它们没有那种除非你先向我证明你在实践中已有所作为,否则我一分钱也不会给你的那种保守的态度,它们愿意用开放的态度认真倾听每一个可能改变世界的想法,它们也相信你能改变世界,哪怕只是一点点。
湾区过去几十年的风投行业不断有起起落落,一开始,公司创始人给投资人“画了很多大饼”,结果都没有实现,导致整个行业内人们的信心急剧下降,之后又缓缓回升,现在则到了一个较为成熟的高峰。同时,来自全世界的聪明的年轻人源源不断地“补给”到湾区,其中很多来自中国。湾区能吸引全美风投的关注还因为这里有成百上千的小公司想要成功,这里有太多让人兴奋的、有趣的事情正在发生。在这些小公司里,来自全世界的聪明年轻人有机会将他们的想法、梦想付诸实践,他们中很多都是连续创业者。所有这些因素综合起来缔造出了一个很难复制的投资热地。
对生物科技的投资人来说,湾区的特别之处在于,它是生物科技的诞生地。分子生物学从这里诞生。不过,这里可能不会产生“下一个辉瑞”,制造中心可能不会建在这里,因为这里“太贵”了,这里更多是新想法的诞生地。
投资人眼中的“独角兽”
2016年,人们对湾区,尤其是硅谷经常提出的一个疑问是,为什么这里有这么多独角兽?这里的风险投资是否处于泡沫中?大家谈及的独角兽往往是说一个20人左右的小公司,却被估值10亿美元甚至更多,有些公司甚至还没有像样的产品。我不喜欢独角兽这个词,它只是一个虚构的生物,并不真的存在,它只是图片看起来好看,它们的价值只存在于人们的想象中。人们投资这类公司很多时候也是想象它们未来的收益和价值,它们往往只有一个吸引人们眼球的想法,公司的基础并不坚固,就像俗语所说的,“吹口气,它就能倒”。
之所以有这么多风投帮助打造出这些超过实际价值的“独角兽”,主要原因是贪婪和恐惧,他们都想在“下一个谷歌”之船的甲板上,他们太害怕错过这艘船。这种现象里有不少风险,从风投们的角度来看,投资人也是适者生存,他们必须要靠押中好公司来赚钱;否则,他们会被抛弃,只有赚钱了,才会吸引越来越多的机构和投资人。
生物技术领域的“独角兽”很少,但也有一些,你必须真的做出来些什么才行。这个领域的风险很高,但回报也是惊人的。我创立的第二家公司以19亿美元的价格卖给了辉瑞,它大概有9年历史,你需要这么久才能做出些东西来。这个领域的投资收益高,是因为人们需要药物,生命中最重要的就是健康地活着,这也是高昂溢价的由来。有人可能会对制药公司说:这些药物为什么要卖这么贵?制药公司会理所当然地说,因为我们要为那些研发失败的药物埋单。大型药物公司每年至少都要花10亿美元研发新药,每年又有几个新药通过审查呢?没有比生物技术领域更严格了,它还需要各个领域的人员协同作战,药物生产需要一个精英部队,需要不同领域的人在团队中承担不同的责任。
美国食品药品监督管理局是一个政治与科学的奇特混血机构,作为生物科技领域的风投,投资一款新药之前最重要的就是考虑它通过政府审查的概率。选择投资的药物需要在市场上有需求,能有一席之地。一旦判断失误,适者生存,除非你还能存活下来,否则你就要离开。作为这个领域的投资者,创业公司来找我时,我最看重的是三点:人员、科学和资金。有优秀的人和足够的科学支撑还不够,还要有足够的钱,才能保证团队把时间花在研发上。
有趣的微生物学
我个人很看好的是微生物学,它是关于理解细菌怎样寄宿在人类体内的科学。接下来的50年里,这个领域会被重新研究,也一定会有很多让人震惊的新发现。
自人类在地球上存在以来,我们就和细菌共同演化了几百万年。然而,20世纪70年代,当分子生物学革命发生时,每个人都在为基因、克隆而兴奋,每个人都说,在研究如何对抗细菌感染这个问题上,我们已经有盘尼西林这种抗生素了,这个问题已经解决了,不需要再在这上面浪费钱了。于是,很多大学里研究微生物的部门都没有资金支持或宣告解散了,资金都被拿去研究分子生物学了,导致微生物学领域对人和微生物如何共处的研究延迟了50~60年。未来,人们会发现让你瘦、让你胖的微生物,为你的身体做各种不同事情的微生物,这个领域的“宝藏”会逐一出现。
我觉得很兴奋,我们正处于科学的黄金时代,以前任何时候都没有像今天这样,有如此多的奇妙科技在不同领域一起涌现,同时带给人们诸多惊喜。
罗布·卡尔森:2050年,人类将不再需要石油
罗布·卡尔森(Rob Carlson)是生物经济资本(Bioeconomy Capital)的董事总经理,也是Biodesic公司创始人和总裁,该公司在全球范围内为政府和企业提供生物领域的工程、安全和战略的咨询服务。罗布还是《生物学是科技》(Biology is Technology)的作者,一直致力于同时为学术和商业研发新的生物技术,他开发了许多新的技术和经济指标来衡量生物技术的进步,对生物技术在人类未来中的角色有浓厚的兴趣。
罗布对生物技术的看法格外强调生物技术对经济的影响和改变,他认为这是目前被忽视的一部分。他提出,未来34~35年,也就是2050年左右,我们将可以不再使用石油,而如何进入一个从生物技术中就可以得到所需的全部化学物质的世界,这是生物技术未来最让人兴奋的地方。
生物学重塑经济
虽然现在大数据、人工智能、虚拟现实、纳米技术都在迅速发展,它们与生物学的关系也正被人们津津乐道,但我认为,自动化和机器人这些看似普通的技术反而会在生物技术中变得越来越重要,因为它们可以用于生物学的高精度测量,可以做实验并用于制造业,从而极大地改变生物学。自动化和机器人的重要性凸显的原因是,生物技术领域的设计软件正在出现。就好比我们现在能制造出飞机、汽车、iPhone等,是因为我们可以将诸多软件跟工厂自动化、机器人连接起来。但生物学“制造业”中的“设计”部分在过去十几年一直是缺失的,让人兴奋的是,这部分软件正在迅速发展,我们很快就能拥有,而当它们跟自动化和机器人技术连接起来,生物制造就会进入一个新时期。
最让我印象深刻的是,十几年来,生物技术领域设计与制造的能力的提升越来越快。这必将改变我们的经济和生活,然而,当我开始研究并试图量化生物学对经济的影响时,我也失望地发现,人们对此的关注太少了,这其实是关于如何重塑制造业的。但现在生物领域很多人似乎只关注设计和细胞建模,似乎细胞工程本身就是唯一重要的目标,和制造业以及经济影响没有任何关系一样。
少点空谈,多些实证
当然,生物技术领域很多问题都很有争议,围绕整个产业依然有一些恐惧的情绪。比如,不少人依然在争论转基因食品的好坏。到目前为止,我们食用转基因食品和农作物已有几十年的时间,一直没有研究数据表明它们有问题。每年有成千上万的动物在农场里食用转基因饲料,它们食用的量比人类多很多,也一直没有任何证据表明这些动物有健康问题。我们依然还在争论只是因为“恐怖的故事最容易吸引听众”而已。争议较多的还有基因驱动,我本人认为这种技术简直太棒了!利用它大量释放转基因蚊子在短期内抑制寨卡或登革热等病毒方面非常重要,由于该技术的长期影响尚不明朗,你会发现,非洲国家对它有着迫切需要的人们会很容易支持它,如果没有强烈需要,人们的态度就暧昧了起来。在关于公众如何接受或不接受一项新技术上,基因驱动真的能让我们学习到很多。
很多人担心生物技术会带来系列伦理问题,思考如何确保技术能对世界和人类的未来有益而不是有害。我的观点一直都是,技术本身是被人类所开发的,关键在于人们如何利用它。就好像锤子可以拿来伤害人,也可以拿来帮助人,重点是人们的选择,跟锤子本身无关。生物技术中的基因工程等很多项目也是一样,是好是坏只在于人们的选择,跟工具本身无关。
我真正担忧的是,我们在这个领域还需要做很多科学研究,很多工作都还没有完成甚至没有开始;我们应该对生物技术带来的影响进行系统的测量和评估,但我们也并没有这样做。总之,我担心我们在所谓的伦理问题上花了过多的精力,不厌其烦地一次次讨论和争辩,但事实上我们进行探讨所需的许多基本信息都还不充分。比如,我和人们谈论生物技术时,很多时候讨论的都不是关于科学或数据的,而是一直在讨论恐惧本身,并不是现实世界中的实际问题,这些讨论还很容易演变成意识形态问题或政治问题,变得偏激而个人化,这些对话往往并不具有多大的建设性或实际性意义。
我们应该关注和着眼于一些亟待解决的问题,比如我们迫切需要用更少的水和更少的肥料来种植农作物,换言之,我们已经没有足够的水和足够的土壤可以种植农作物了。我们也更应该关注环境中农药以及其他化学物质问题,测量它们带来的影响……很多重要问题都是生物技术可以修复和解决的问题。防止人们沉溺于无益的讨论中最好的办法就是尽可能地将技术公开透明地解释清楚,这是我们唯一的选择,当某项技术或事物处于少数人才了解的“暗箱”状态时是最容易引发问题和导致错误的时候。目前兴起的生物“DIY”运动就很有用,创业者在生物创客空间里实际学习和接触新技术后,自然就会减少不必要的恐惧和误解,我们应该努力教育公众并鼓励全民参与生物技术的实践。
未来35年的生物技术
关于生物技术的未来,我认为,在未来34~35年,也就是2050年左右,我们将可以不再使用石油。这是一个非常令人向往的未来。当然,这不仅是一个生物学问题,我们还需要很多其他风力发电以及便携式技术,但总的来说,汽车未来需要的能源会更少,少到我们不必再开采石油。如何进入一个从生物技术中就可以得到所需的全部化学物质的世界,如何解决所有相关技术问题,应该是生物技术未来最让人兴奋的地方。
未来我们在基因组学上也会取得很大进步。人们将会讨论是否对自身进行基因改造以及如何进行基因改造,这并不仅是针对儿童以及未出生的孩子,成年人也会讨论是否选择对自己进行基因改造,当然,这个问题在很长一段时间内会备受争议,但基因改造的药物或方法将变得越来越可行。
同时,我们也要避免过于乐观,因为总的来说,生物技术目前还处于一个很不成熟的阶段。苹果电脑最初也是来自一个“DIY”俱乐部,但目前我们的生物“DIY”运动和“生物黑客”们是做不出来像苹果电脑这样颠覆性的产品的。因为苹果电脑可以DIY出来的基础是,一系列相关的软件和硬件已经存在了,人们可以直接订购一个芯片或键盘了,可以订购组装一台电脑所需的大部分东西了。生物技术显然离这个阶段还很远。相比20世纪80年代的计算机发展水平,或许可以说,生物技术现在还处于1965年左右的计算机阶段。
Twist:变革DNA合成
世界上有大量研究人员需要DNA来做实验,他们要么选择直接向第三方购买,要么因为价格昂贵选择更便宜的方案,即通过分子克隆自己制作,但过程非常单调和缓慢。高成本、低通量一直是传统DNA合成,也是合成生物学应用和发展上的一大限制。
2013年成立于旧金山的初创公司Twist Bioscience试图改变这种情况。凭借独有的DNA合成上的创新技术,Twist可以速度更快、价格更便宜地大规模人工合成DNA。Twist创立后备受资本热捧,在短短3年里完成了4轮融资,截至2016年8月,包括基因测序行业的亿明达公司在内的15个投资者共给它投资了1.33亿美元。
Twist在DNA合成上的秘诀到底是什么?它是怎么诞生的?又会带来什么影响?从这个炙手可热的创业公司的故事里,我们可以更清晰地触及整个合成生物领域的脉搏。
在Twist Bioscience的办公室,Twist创始人兼CEO艾米莉·勒普罗斯特拿出两个小巧的东西解释了自家的技术创新,一个是传统合成DNA用的塑料96孔板,一个是比前者更小一些的硅片。传统合成DNA之所以昂贵且缓慢,是因为所有人都在使用塑料96孔板,用它制作一个基因确实很方便:制作一个基因需要有上百个小的DNA片段,只要在每个孔里先制作被称之为寡核苷酸(Oligos)的DNA小片段,然后将所有96个寡核苷酸放到一个孔里,再加入一些酶和缓冲剂,化学反应就会将96个寡核苷酸“缝合”到一起,一个基因就制作完毕!问题是,用一个96孔板一次只能制作一个基因,但客户往往需要几百个乃至成千上万个。于是,Twist研发的硅片横空出世,如同半导体公司能够在薄薄的硅片上刻画复杂的电路制造计算机芯片,这个小小的硅片上密布着10 000个孔,相比原来的96孔盘,速度和成本上的优势不言而喻。
“青蒿素的合成是合成生物学力量的第一个成功证明,自那之后的十多年里,有三股力量的崛起正在改变这个领域,即自动化、微型化(如Twist的核心技术)和信息化,三者的汇集和融合让我们能做的事情大大增加。”说到合成生物学的现状,勒普罗斯特认为,得益于这三股力量,像Twist这样的公司正在降低合成DNA的成本,像Genecode这样的公司正在降低测试DNA的成本。可以预见,以往那种少见、昂贵的DNA实验将被一种大规模、程序化、工业化的方法取代,意味着人们可以在实验室快速进行多次尝试,结果自然也会越来越好。以生物科技领域热门的基因编辑工具CRISPR来说,CRISPR实际是一个DNA剪切和粘贴工具,它需要的向导RNA和供体DNA都可以由Twist大规模制作,从而让更多的基因编辑实验成为可能。“如果以前每5年实验室能有一个新突破,现在每个月都会有,以后每周,乃至每天都会有。”
总之,Twist的出现让低成本、高通量的DNA合成成为可能,改变了合成生物学的游戏规则,也将加速DNA合成在药物开发、生物燃料、化学品生产、农业、生物检测以及数据存储等多个领域的应用。不少致力于生物技术应用的企业已经在向Twist大量订购DNA。2015年11月,生物设计公司Gingko Bioscience与Twist签署协议,计划在未来一年内里购买至少1亿个碱基对合成DNA,相当于2015年DNA合成市场总量的10%。
Twist本身比较感兴趣的合成DNA应用是数据存储,随着“大数据时代”的到来,人们对大量数据的长期存储需求日益上升,而DNA存储信息不仅存储密度大,使用空间极小,而且可轻易存储几千年不会损坏。2016年5月,微软向Twist购买了一千万个DNA用来研究数据存储技术。2个月后,微软宣布在DNA存储技术上完成了重大突破:它成功将约200MB的数据保存存储进了合成的DNA中,其中包括《战争与和平》以及99部经典文学作品。而之前DNA数据存储的研究者最多只存入了22MB的数据。华盛顿大学和Twist也参与了这个项目。
Twist还在2016年收购了来自以色列的基因设计公司Genome Compiler Corporation,通过该公司研发的设计工具,所有人都能通过电脑或移动设备对DNA进行混合和匹配,培养有趣的新“生物”。勒普罗斯特的考虑是,生物学和合成生物学的区别是,人们将工程学中设计、制造和测试的方法引入了生物学。Twist擅长制造DNA,人们设计好DNA,从Twist购买,进行测试,根据测试结果继续改进设计,再购买……如此循环。但这种模式对用户来说并不是最方便的,通过增加DNA设计工具,“我们将告诉人们,你不需要自己设计,再从我们这里购买,你可以用我们提供的工具更容易地一站式设计和制作DNA”。这种做法无疑将让更多人感受到合成生物学的革命性风暴。
勒普罗斯特认为,合成生物学的前景和巨大价值主要将体现在四个领域:第一是药物,目前所有的药品,抗癌药品、疫苗等都是从DNA开始研发的。尤其是在抗生素领域,现在人类几乎是正在输给细菌,我们迫切需要新的药物来“作战”。随着越来越多的大制药公司开始使用合成生物学技术,人们会得到更好的药物来保持健康和延长寿命。第二是食品。人类需要应对越来越频繁的极端天气(今年是洪水,下一年又是干旱)以及新的正在袭来的各种疾病的挑战,如博卡病毒和登革热。与此同时,植物也在面临各种疾病。我们需要用科技手段保障农作物的产量,合成生物学能帮助人类给每个人都提供足够多的食物。第三是化学工业领域。我们每天都用到大量化学用品,消耗着不可再生的石油也带来了诸多污染,我们完全可以利用合成生物学转而使用基于植物的化学用品,更便宜,也更绿色。第四则是学术领域,接下来人们对生物学的理解会日益深入。
“在合成生物学领域如今有三个大国:英国、中国和美国,三个国家都认为合成生物学是未来发展的关键,它们都非常睿智地认识到了下一个价值创造点主要将来自哪里,就好像70年代是半导体,80年代是软件行业,90年代是互联网,如今则是生物学”,勒普罗斯特说。她表示,过去30年里,大的制药公司是生物技术领域唯一的赢家,因为它们承受得了研发的高成本,也知道如何应对这个行业的种种规则。然而,合成生物学能应用的领域远远不止药物,接下来,哪个国家能首先制定出适合这个产业发展的规则,它就会让生物技术迅速应用到多个领域并创造出巨大的经济和社会财富。
约翰·康博斯:合成生物将引发第五次工业革命
跟约翰·康伯斯(John Cumbers)的采访约在帕罗奥图的一处小咖啡馆。作为iGEM(国际基因工程机器大赛)的创始人之一,自2008年以来,约翰一直在美国NASA研究中心从事有关合成生物的相关研究,现在他的身份则是Synbiobeta公司创始人兼首席执行官,这家公司是全球合成生物学产业的活动中心,每年都会召集行业内创业者、投资人、学者、学生等一起开会。
再论转基因
见到约翰时,巴西寨卡病毒疫情肆虐的消息铺天盖地。Intrexon的英国子公司Oxitec研发出转基因雄蚊子“杀手”的消息(雄蚊子携带了一种基因,和携带寨卡病毒的雌蚊子交配后,其子孙后代达到生育年龄前就会死亡)自然成了聊到的第一个话题。当时,我对合成生物学像这种“挑战上帝”的行为感到十分震惊。到目前为止,人类还在探索宇宙和世界的真相,但我们其实所知甚少,人类整体属于比较无知的状态,如果我们冒太大的风险,或者在这条路上走得太远的话,我不确定这样做到底对不对。归根到底,人类会比创造一切的“上帝”更聪明吗?
约翰一边喝咖啡,一边淡定回答:“你觉得上帝在创造这个世界时有一个计划吗?”然后,他从宇宙大爆炸一直说到地球上第一个生命的诞生,结论是,在地球生物的进化史上,DNA的变化是随机的,蛋白质和酶的变化也是随机的。为了让这些随机的DNA变化符合自己的需要,人类已经有了大约1万年的动植物培育、驯化历史。玉米、橙子和苹果最初都不是现在的样子,世世代代的人们通过千万次实验进行基因控制,改变DNA来培育这些物种,现在我们才有了各种好吃的食物。“我觉得我们都是‘自然主义’谬误的受害者:我们认为任何自然的东西就是好的或者更好的,但是自然充满了随机性,自然产生的东西可能是好的,也可能是坏的。同样,我们人类创造出来的东西,也是可好可坏。”
约翰显然支持转基因蚊子。“我觉得这种发明棒极了,如果不消灭寨卡病毒,感染者的孩子的脑袋就会是畸形的,你想要看到这些吗?何况实验已经证明这些转基因蚊子暂时不会带来什么后果。”不过,他又补充说,也并非所有的基因改造生物都是好的,就好像不是所有的食物都有益身体健康一样,需要具体案例具体分析。
第五次工业革命来袭
当然,合成生物的应用不仅是转基因,它能做的事情还很多。它可以合成DNA,基因编辑技术可用于疾病的基因组编辑,用来删除、添加、激活或抑制生物体的目标基因,还可以改造微生物如细菌或真菌,产生可持续发展的生物材料或燃料……用约翰的话说,从我们穿的棉质T恤到咖啡中的甜味剂,我们目光所及之处都在应用生物技术。“最让我感到兴奋的是,合成生物技术使得基因的改变、设计、制造和测试都变得更简单了!合成生物是基因工程的延伸,也是未来生物技术的发展方向”。
约翰特别提到的一个例子是,美国Ecovative公司研制出了一种生态环保材料,这种材料的本体是真菌,外观像蘑菇,这家公司能用这些真菌“种”出不同形状和结构的材料,人们可以用这些材料铺地板、造隔热墙,甚至搭建整个房子。因为生物材料消耗二氧化碳,它们不仅绿色无污染,甚至还能帮助减缓气候变化。
合成生物学无疑是一个快速发展的新产业。据约翰介绍,截至2015年底,全世界约有280家公司将自己定义为合成生物公司,这些公司仅在2015年筹集的资金就超过7.5亿美元。美国的合成生物公司有181家,让人吃惊的是,这其中有约120家位于加州。这首先是因为旧金山湾区在生物科技领域有着神奇的传承。比如,第一个基因重组产品胰岛素就是70年代诞生在旧金山南部的基因泰克公司。之后,围绕着斯坦福大学、加州大学伯克利分校和旧金山分校,该领域的新技术不断诞生。另外,湾区有着“每个人都想创业,风投们都想为下一件大事筹钱”的文化,而湾区几个曾经的科技巨头都在过去6个月里投资了生物技术。
现在,全球每年都有超过20家新公司成立,大家都对这个领域抱有巨大的期待。“毕竟,现在我们不仅能够合成、读取和编辑DNA,接下来,我们还有望重新编程DNA,就好像我们用计算机语言写一款软件那样。”
约翰断定,合成生物将在疾病治疗、环境治理、新药物、新材料、新能源以及许多其他领域产生重大影响,一场全新的第五次工业革命即将到来。这次革命会将我们需要的一切都更快、更好、更便宜、更可持续地制造出来。现在,我们衣、食、住、行所需的产品都大量依赖石油化工行业,石油和天然气是我们主要的能量来源,而生物技术的能量直接来自太阳,这是根本性的变革。接下来的20年里,合成基因组学将成为我们制造任何东西的标准。
从硅谷到“DNA”谷
如今正在发展的各项技术都在影响着生物技术的发展进程。比如大数据、机器人和纳米技术等,它们都会让生物学变得更简单也更强大,甚至有可能带来颠覆性影响。约翰颇为赞同,他认为,合成生物产业本身有五大发展趋势:一是云实验室和机器人应用带来的实验室自动化;二是虚拟生物;三是大数据;四是机器学习;五是基因编辑技术。
可以预见的是,“未来20~30年内,我们将会看到硅谷到‘DNA谷’的转变,我们也会看到全球制造业会竞相运用生物学知识和技术。生物学(知识/技术)会更常见,人们对它的理解会更深入,它的产品和应用也会产生更大影响”。
约翰认为,合成生物产业将引领未来经济发展的方向。美国、英国、中国等多个国家对合成生物的投资比例都在逐年增大,未来几年,大量的风险投资资金将会继续投入到合成生物产业。