建德四年（北齐武平六年，公元575年）七月，万事俱备的周武帝终于下诏，大举讨伐北齐。
从长安出发向东进攻北齐，大致有两条路可走：一条沿渭水北岸，在蒲津渡过黄河，然后经玉壁城出汾曲（今山西新绛一带），直取北齐西部的战略要地、晋州治所平阳，这条路线比较长，但一旦攻下平阳，周军就可以溯汾水而上，包围高氏的统治基地晋阳；另一条沿渭水南岸，出潼关，主攻洛阳，路线较短，宇文泰和宇文护的三次邙山之战走的都是这条路线，但洛阳易攻难守，而且离晋阳、邺城很远，中间还隔了条黄河，因此构成的军事威胁并不是很大。多名大臣劝说武帝走北路，武帝并没有听从，仍然选择了相对稳妥的南路。
周军一共出动了十八万，可谓“太子党大军”（最后一名“六柱国”于谨于天和三年（公元568年）病逝，其后新生代全面接班；到了周武帝后期，军中的实力派已基本以宇文氏宗族和六柱国十二大将军的子辈为主了）：前三军总管，陈王宇文纯，是武帝的弟弟，郑国公达奚震，是达奚武的儿子，荥阳公司马消难，则是高欢重臣司马子如的儿子（以前私通子如小妾的那位），因受到高洋猜忌，投奔了北周，也算是半个太子党；后三军总管，越王宇文盛、赵王宇文招也都是武帝的弟弟，周昌公侯莫陈琼是侯莫陈崇的弟弟。
大军主力共分六路：齐王宇文宪领兵两万进攻黎阳（今河南浚县东北）；于谨之子常山公于翼领兵两万进攻陈郡（今河南淮阳）、汝南等地；侯莫陈崇之子梁国公侯莫陈芮领兵两万守太行道；李远的弟弟申国公李穆领兵三万守河阳道；水军三万，由杨忠之子随国公杨坚与广宁公薛迥率领，从渭河顺流入黄河，协同作战；武帝压阵，亲率六万，目标是洛阳城东北的河阴。
周军初入齐境，所向披靡，宇文宪、于翼、李穆各军连下北齐三十多城，但接着便举步维艰。周武帝和宇文宪分别攻取了河阴及黄河下游洛城的外城，却奈何不得内城。北齐守将傅伏坚守黄河当中的中潬城，使得周军无法进到河北。周武帝强攻二十多天不下，又转而进攻洛阳东南的金墉城，依然受阻，此时，晋阳赶来的北齐援军由高纬的右丞相高阿那肱率领，抵达了黄河北岸的河阳。周军形势危急，恰逢武帝患了疾病，只好放弃既得战果，西撤班师回朝。
此役虽然未能形成战略决战，但北周一度攻占了大半个河南，取得了两国交战史上的最佳战绩，北齐的外强中干也在战争中暴露无遗，更坚定了武帝灭齐的决心。经历一年休整，第二年十月，武帝再次亲征北齐，这一次吸取了教训，火力重点改为北路，矛头指向平阳。
周武帝采取稳扎稳打、步步为营的策略，进入北齐后，分派诸将各自据守关隘，阻击北齐援军，他自己则亲临平阳城下督阵，全力猛攻。
北齐负责守城的海昌王尉相贵拼力死守待援，手下将士们却已离心离德。行台左丞侯子钦和晋州刺史崔景嵩分别向周军请降，周将王轨半夜里率部接应。天还没亮，王轨的部下段文振等人已经登上平阳北城，与崔景嵩会合，进城俘虏了尉相贵。还没搞明白怎么回事的齐兵忽见周兵出现在城内，立时大乱，平阳城从内部被攻陷了。
平阳城即将陷落时，“无愁天子”高纬正忙着和爱妃冯小怜在晋阳以北的天池（今山西宁武西南管涔山上）无忧无虑地度假打猎。从早上到中午，三封告急文书发来，都被高阿那肱挡住：“皇上正在娱乐，边境交兵是平常之事，干吗这么急着报告哪？”傍晚，第四封文书快马送到——“平阳已陷”，高阿那肱这才准报。高纬闻讯一惊，转身要回去，这边小怜刚玩在兴头上，一把扯住他，撒娇道：“皇上请再猎一圈嘛！”一句软语就把高纬说得找不着北了，又陪小怜打了一圈猎物。（这便是“晋阳已陷休回顾，更请君王猎一围”中的场景，可惜李商隐深谙前朝典故，却错了一个字，应该是“平阳已陷休回顾，更请君王猎一围”才对。若论平仄，也是“平阳”更为工整，只是平阳远不如晋阳出名罢了）
高纬回到晋阳，点起十几万兵马，驰援平阳。冯小怜不知从哪里听说打仗比打猎更好玩，非要去前线玩，高纬便把她也带上了。周武帝不想跟齐军主力硬碰，决定暂时撤退以避其锋芒。大将宇文忻等人力谏，武帝不听，留大将梁士彦担任晋州刺史，率一万精兵镇守平阳，大军由宇文宪断后，撤至玉壁。
高纬到了平阳城下，立即下令昼夜强攻，打算让爱妃好好见识一下自己统率的无敌威武之师。城内的梁士彦也不示弱，发动城内的男女老少，昼夜修筑城墙，几次在城头短兵相接，周兵都以一当百，击退了齐兵的攻势。
齐军见强攻不成，就改挖地道，土层下陷，城墙坍塌。齐军正欲乘势入城，高纬下令：暂停攻击！要让冯淑妃亲自观赏城陷的辉煌瞬间！
齐军士兵统统呆住了，如此荒谬的军令，恐怕也是千古第一桩。偏偏冯小怜还要仔细化妆一番，等到美女一切就绪粉墨登场，那边梁士彦早命手下用木栅堵住了城墙的缺口，齐军攻不下来了。
冯小怜很是失望，高纬为哄她开心，便带她去平阳附近游览风景。两军在平阳城虚耗了几日，周武帝的大军又到了。
武帝在长安只停留了四天，得到平阳被围的消息后，他便下诏重新发兵，命宇文宪率急行军先去救援平阳，自己集结了八万大军，仅用十天就从长安赶到了平阳。周军以长蛇阵向攻城的齐军逼近，东西绵延二十多里。
为了防备北周援军不期而至，包围平阳的齐军事先在城南自汾水挖了一道沟堑，周军与齐军对峙于沟堑南、北两侧。周军要想进到城下，必须渡过沟堑，齐军凭堑抵御，双方相持不下，胜负未决。
高纬问高阿那肱：“到底是战还是不战呢？”
高阿那肱答道：“我们兵虽然多，可是战斗力不够，不如死守。”
高纬失望，又请教手下的太监。太监们都说：“他们有天子，咱们也有天子，他们能远到来战，咱们难道守条破沟堑示弱不成？”
高纬深感此言有理，就命齐军填堑南进。周武帝正是求之不得，亲率诸军迎战。
高纬兴致勃勃地与冯小怜骑马观战，他打算此战一胜，便归功小怜，封她做左皇后。两军一交锋，齐军左翼稍稍退却。冯小怜眼贼，吓得尖叫：“败啦，败啦！”穆提婆也在旁边喊道：“大家快跑，大家快跑！”
高纬头也不回就要和小怜一起跑。将领们劝道：“半进半退是打仗的常事，我军军阵完整，并未损伤，还望陛下稍安勿动，以防军心大乱。”高纬犹豫，穆提婆死命拉住高纬的胳膊说：“这些人的话，不可信！”高纬听惯了穆提婆的话，于是拍马狂奔。高纬一跑，齐军失了主心骨，丢盔弃甲，溃不成军，战死上万人。只有高纬的堂兄、高澄之子安德王高延宗全军而退。
由于高纬、冯小怜的“配合”，周武帝获得了意外的全胜，与梁士彦会师平阳城。在梁士彦的鼓励下，武帝觉得机不可失，时不再来，眼下是千载难逢的大优局面，便马不停蹄，乘胜追击，扑向晋阳。
高纬一路失魂落魄地逃到晋阳，群臣都劝他安抚百姓，背水一战，守住晋阳。高纬无心守城，封安德王高延宗为相国、并州刺史，守晋阳，自己准备带上冯小怜和百官继续开跑。
高延宗苦苦相劝：“陛下不要轻动，微臣愿为陛下死力出战，一定能破周军。”
又是坏事的穆提婆阴阳怪气地应道：“皇上大计已定，王爷别再哭丧着脸了！”高纬当夜出城，本来想北投突厥，手下官员大多不愿前往，越走越少。高纬怕自己落单，又拨转马头，逃往邺城。随行的只有高阿那肱、广宁王高孝珩等几十位大臣。穆提婆心知大势已去，朝西投了周军，曾权倾一时的陆令萱则绝望自杀。
周军将晋阳包围得水泄不通，如黑云压城一般。城内的齐军将士们联名请求高延宗称帝，否则不能出力死战。高延宗不得已，便在晋阳城中即皇帝位，改元德昌。这位身体肥胖的王爷此时却成了凝聚北齐士气的精神核心，他下令将府库中的金银悉数赏给军中将士，齐军士气大增，同仇敌忾。高延宗颇显英雄气概，手持大槊，登城督战。
黄昏时分，周武帝率军攻破东门，冲进城内，一时辨不清方向，迷失了道路。高延宗和部将莫多娄敬显分别从城北和城南杀来，将周军夹在中间。周军无路可走，自相践踏，又遭齐军一阵砍杀，战死的竟有两千多人。周武帝狼狈不堪，由两名随从护送，才单骑杀出城去，十分惊险地拣了条性命。
齐军几个月来连吃败仗，此战扬眉吐气，士兵们只当战事暂停，可以好好舒缓一下了，纷纷到酒肆中痛饮，喝得烂醉如泥、七歪八倒。
饥渴交加的周武帝无心恋战，想要逃跑，宇文忻、宇文宪等人都认为：“不可前功尽弃，半途而废；周军不过是轻敌失败，只要重整旗鼓，必能死中求生，败中取胜。”周武帝恍然大悟，收兵回攻东门，一举拿下满城醉兵、无人能战的晋阳，俘虏了“三天皇帝”高延宗。
周武帝进了晋阳，立即实行大赦，革除北齐的弊制，礼遇高延宗及一众大臣，随后旗锋一转，挥师东南，趋向北齐的都城——邺城。
高纬在逃往邺城的途中与冯小怜失散，急得如热锅上的蚂蚁，后来听说小怜回到邺城，心中大喜，亲自出城十里迎接。
即使到了如此山穷水尽的田地，高纬仍无危机感。高孝珩请高纬用宫女、珍宝赏赐将士，高纬不听。侍中斛律孝卿请高纬亲自劳军，鼓舞士气，并事先替他写好了讲稿，叮嘱道：“务必慷慨流涕，以激励人心。”但凡还有点心肝的人，也应该能声泪俱下了。可是高纬开讲的时候，却怎么也想不起讲稿的内容了，想哭又哭不出，最后自己都觉得可笑，干脆放声大笑，左右跟着嘻嘻哈哈。将士们义愤填膺：“他自己尚且如此，我们何必为他卖命？”北齐最后一支大军就在一片哄堂大笑中，完全瓦解了战心。
邺城中有占卜师预言，将改朝换代。高纬听从建议，学父亲的老样，传位给八岁的太子高恒，改元承光，自称太上皇帝。
承光元年（北周建德六年，公元577年）正月，周武帝大军围攻邺城，齐军一触即溃。高纬忙命慕容绍宗之子慕容三藏守邺宫，自己领着一队妻儿南逃，打算投奔南陈。周军攻入邺城，慕容三藏被擒，北齐王公大臣全部投降。不久，北周大将尉迟勤在青州南邓村俘获了高纬父子，送往邺城。胡太后、穆黄花、冯小怜，这些北齐的女人们，没说的，都做了北周的俘虏。（古今多少帝王，爱美人胜过爱江山，可曾想过：江山没有了，美人又岂能独存？）
高欢以一生心血创立的北齐基业，宣告灭亡。