隆庆六年，明穆宗突然中风驾崩，子朱翊钧继位，是为神宗，改元万历。 由于万历帝年幼，于是由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，相反张居正得到冯保的鼎力支持。
张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，提出了“尊主权，课吏职，行赏罚，一号令”，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。洪武年间，全国耕种田地有八百五十万零七千六百卅二顷。到了弘治十五年(1502年)降低到四百二十二万八千零五十八顷。
而万历九年经过张居正的治理后达到七百零一万三千九百七十六顷。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总理蓟、昌、保三镇练兵，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员。
张居正变法后，万历初年呈现出太平盛世的景象，史称万历中兴。张居正逝世之后，中兴之象消失。明王朝从此走上了衰败之路。