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《我们为什么会生病》第3章 感染病的体征和症状

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假定在猫鼠之争中,你站在老鼠的立场上。老鼠说它讨厌猫的气味,猫的气味使它紧张不安,分散它对食物、配偶、幼鼠等重要事情的注意力。假如有一种药可以使嗅觉迟钝,老鼠吃了这种药可以不再受猫的气味的干扰。你是否会给它开这个处方?可能不会。因为猫的气味对老鼠来说太重要、太有用了。猫的气味是利爪和锐齿逼近的紧急信号,逃避天敌要比气味好闻来得重要。

现实的问题是,假定你是一个治疗儿童感冒的医生。感冒带来令许多父母担忧、孩子也不喜欢的症状——流鼻涕、倦怠,特别是发热和头痛。扑热息痛(对乙酰氨基酚)能够减轻甚至消除发热和头痛的症状。你是否会告诉家长给孩子吃扑热息痛呢?如果你是一名传统的医生,或者你自己也习惯了使用扑热息痛来缓解这些症状,那么你可能会这么做。但这样是否明智?考虑一下扑热息痛与上一段中治疗老鼠嗅觉的药物的类似之处。就像猫的气味,发热的确令人不舒服,但它有用。这是自然选择塑造出来的对抗感染的一种适应性防御机制。

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发热以对抗感染

马特·克鲁格(Matt Kluger),这位罗维雷斯研究所(Lovelace Institute)的生理学家认为:“已经有大量的证据表明,发热是一种宿主针对感染的适应性防御机制,而且在整个动物界中已经存在了亿万年之久。”他认为,用药物控制发热,有时反而会使病情加重,甚至致命。他在实验室里收集了一批重要的证据。他甚至还证明了冷血的蜥蜴在感染时也会发热,并从中获益:当蜥蜴受到了感染,它们会选择一个温暖的地方使体温升高一些,大约2℃;如果找不到这样一个温暖的地方,蜥蜴多半会死去。幼兔不能自己发热,因此一旦患病,它也会找一个暖和的地方来升高它的体温;成年兔能自行发热,但一旦被退热药阻断,也多半会死去。

发热并不是体温调节失控,而是演化出来的一种精细的体温调节机制。把因感染而体温上升了2℃的大鼠放进一个很热的温室,它会启动降温机制保持那高于正常的2℃;放进凉爽的小室,它便启动保温机制来维持2℃的发热。这个实验说明,即使是在发热的时候,体温也受着精细的调控,无非是它的控温中枢调高了2℃。

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20世纪初,居利士·瓦格纳·焦内格(Julius Wagner Jauregg)取得了支持发热价值最重要的证据。他注意到两个事实:一,有些梅毒患者在患疟疾之后病情有所好转;二,梅毒在疟疾高发地区比较少见。于是,作为治疗手段,他便有意使上千名梅毒患者感染疟疾。在那个年代里,梅毒的自然痊愈率不到1%,他的新疗法达到了30%的治愈率。因为这一重大成果,他荣获1927年的诺贝尔生理学或医学奖。那个时候,发热的价值要比现在更为人熟知。

人们爱开玩笑说,现代医生的口头禅是“先吃两片阿司匹林,明天早晨再打电话给我”。这并不奇怪,因为目前将发热作为对抗感染的一种适应性机制进行的研究寥寥无几。有一个研究发现,使用了扑热息痛的水痘患儿与摄入了安慰剂(糖丸)的对照组相比,平均要延迟一天才能恢复。另一个研究,56名志愿者特意吸入了感冒病毒,患上了感冒,然后接受不同的治疗:一部分人用阿司匹林或扑热息痛,另一部分人用安慰剂。安慰剂组的人里,抗体水平更高,也较少鼻塞,播散传染性病毒的日程也要短些。无数的病人都在使用退热药,但事实上这方面的研究寥寥无几,这似乎说明人们不愿意研究这些不适症状还有什么适应性功能。

不过,情况可能正在好转。华盛顿大学的医学教授丹尼斯·斯蒂文森(Dennis Stevens)指出:“有证据表明,某些情况下对发热病人进行退热治疗,有可能导致感染性休克。”干扰了发热,也就干扰了机体对感染的反应,后果可能非常严重。

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在进一步讨论之前,应当强调,防御机制的具体表现不一定都是适应性的,即使发热是有益的,甚至是重要的,我们也并非主张全面禁用退热药物。即使有研究证明了发热对于预防感染一般都是有用的,但是一味鼓励发热的态度是不合理的,更不应听任体温不受限制地升高。从演化论的观点出发,在看到适应性反应的益处时,也要看到代价。如果40℃体温对人没有什么不好的话,那么就一直保持40℃避免感染就好了,何必等到感染之后再来发热呢?但是,40℃的体温有着不菲的代价,能量消耗增加20%,还会使得男性暂时不育。更严重的发热,有可能引起谵妄、惊厥甚至永久性的组织损伤。还有,我们可以预期自然选择把对抗感染的体温升高调整到了一个最佳平均值。但是,调节的精确度有限,有时体温会太高,有时又会太低。有时虽然退热会使感染延长,我们还是需要退热。如果高音歌唱家芭芭拉·波莉正在发热,又安排好要到大都会剧院演唱,扮演福斯塔夫(莎剧《亨利四世》和《温莎的风流娘儿们》中一个肥胖、快乐、滑稽的角色),她可能要吃退热药,哪怕这将延迟痊愈。人们在感冒时可能宁愿恢复得慢一点,也要吃药使自己不那么难受。

就发热的适应性意义而言,关键在于,我们在干预之前对它要有所了解。目前,我们并没有这样做。如果问题仅仅是舒服与否的话,我们尽可以减轻或者消除不适。但是,如果退热会延迟恢复,甚至可能增加继发感染,那么我们在干预之前就需要权衡得失了。我们希望,医学研究不久就可以取得证据,帮助医生和病人判断发热的性质。

限铁机制

人体还有一种罕为人知的防御机制,甚至有些医生不经意间也会破坏它。下述线索可以使我们对这种机制的工作原理一窥究竟。线索一:一位慢性结核病病人同时患有缺铁性贫血。有一位医生认为,纠正贫血或可增加抵抗力,因此给他补铁,结果感染恶化。

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线索二:祖鲁部落人喝一种在铁罐中酿造的啤酒,他们常患有严重的阿米巴引起的肝部感染。与此相反,马赛部落只有10%的人患有阿米巴感染,他们是游牧人,喝大量的奶。当一部分马赛人接受了补铁之后,立即有88%的人患上阿米巴感染。另外一项研究,善意的资助人给索马里流浪者中缺铁的人补铁。一个月之后,他们之中有38%的人发生感染,而未补铁的那些人只有8%发生感染。线索三:鸡蛋的营养很丰富,但是它们的蛋壳却并不致密,细菌很容易侵入。既然如此,鸡蛋为什么能在相当长的时间里保持新鲜?鸡蛋中的铁元素都在蛋黄里,蛋清里一点也没有。鸡蛋蛋清的蛋白质含有12%的伴清蛋白(conalbumin),这是一种能与铁牢固结合的蛋白分子,使入侵的细菌得不到铁。在抗生素大规模使用之前,蛋清曾被用于治疗感染。

母乳的蛋白质里含有20%的乳铁蛋白(lactoferrin),这是另一种可以结合铁的分子。牛奶中只含有2%的乳铁蛋白,所以母乳喂养的婴儿要比配方奶粉喂养的较少受到感染。乳铁蛋白在眼泪、唾液,特别是伤口中含量很多,这些地方的酸性偏高,进一步提高了蛋白与铁结合的效率更高。发现了伴清蛋白的研究人员想到,人体里应当也有一种与铁结合的蛋白,果然,他们发现了转铁蛋白(transferrin),这也是一种与铁结合得很牢固的蛋白。转铁蛋白只向带有特殊识别标志的细胞释放它所结合的铁,细菌没有这些标志,因此得不到铁。蛋白营养不良的病人,体内的转铁蛋白不到正常人的10%。如果他们在改善蛋白营养不良和增加转铁蛋白之前就补充了铁,血液中所含的大量游离铁就有可能促成致命的感染——这种意外的悲剧在救助大饥荒时经常发生。

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现在,限铁机制的性质已经十分清楚了。对细菌来说,铁是一种必需但又稀有的营养元素,它们的宿主演化出了各种限制铁元素的机制,使得细菌无法得到它。当感染发生的时候,机体释放出白细胞内源性介质(LEM, leukocyte endogenous mediator),既升高体温,又减少血液中可能被细菌利用的铁元素。甚至我们对食物的喜好也会发生变化:患病时,含铁的火腿和鸡蛋变得不再可口;我们只喜欢茶和面包。这又是另一个使病菌得不到铁的策略。我们现在认为曾经流行的放血疗法是一种无知的行为,但是,也许如克鲁格(Kluger)提议的那样,降低铁含量确实对病人有好处。

20世纪70年代中期,上述结论就已明确:感染时缺铁是有益的,补铁反而有害。但是,到了今天,据克鲁格调查,只有11%的医生和6%的药师知道这一知识。虽然他们调查的人数不多,但足以说明,医学界很不重视这些研究,即使是一流的研究人员也不例外。《新英格兰医学杂志》最近有一篇研究报告表明,如果脑型疟疾的患者接受了一种与铁螯合的化合物治疗,会更容易恢复。这篇文章却没有提到人体管制铁元素的天然机制。这不过是又一个具体的例子。一般说来,我们应当更仔细地将防御机制与感染表现区别开,不要匆忙地认定一种机体反应是不适应的表现,更要慎重地避免破坏这些天然的防御机制。总之,我们应当尊重机体在演化过程中获得的智慧。

攻防策略

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医学研究者并不是唯一关注生物之间冲突的人。生态学家和动物行为学家也会关注捕食者和被捕食者之间的关系、雄性为争夺配偶的斗争以及其他类似的矛盾。他们意识到这些现象的演化意义,并使用了诸如策略、战术、胜者和败者等名词来描述它们。这些都符合适应主义者的工作程序。这种研究方法极大地丰富了生态学家的研究手段,并取得了丰硕的成果。我们在考虑疾病等问题的时候,也可以采取类似的研究方法。

病原体和宿主之间的对抗无异于一场战斗,每一种感染的体征和症状都可以理解为双方的策略。其中某些事件对宿主有利(防御机制),例如发热和限铁,有些对病原体更有利,也有一些纯粹是随机事件,对双方都无益。

这些策略和对策,当然谈不上是有意识的活动,但也不妨看作是一种战术。细菌伪装自己无害,偷偷地潜入宿主体内,颇有点类似特洛伊木马的故事。当感染的表现对某一方更有利时,便可以根据其功能的重要性归类。表3—1对它们做了大致的划分,作为讨论的提纲。

宿主怎样抵御病原的感染呢?首先,他可以避免与病原体接触。其次,可以建立一道屏障,使病原体不能侵入,防线一旦出现缝隙,就迅速采取行动去修复漏洞。一旦病原体突破了外层防线,人体便立即识别这些外来的大分子(通常是一种异蛋白的抗原),然后制造出化学武器(通常是一种抗体),驱逐或者破坏病原,向病原体宣战。如果赶不走病原,便在它们身上戳出一个洞,毒害它们,饿死它们,用尽一切手段消灭它们。万一没有成功,还可以把它们包围起来,抑制它们的繁殖和扩散。如果它们造成了破坏,可以修复,不能立即修复的则设法寻找替代方案。有些破坏对宿主和病原双方都没有好处,犹如陈旧的弹坑,只是战斗的遗迹。

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表3—1 与感染病有关现象的归类

病原当然不会轻易地放弃进攻。毕竟,我们的身体是它们赖以生存的场所,它们在此安家、谋生。我们有理由把细菌和病毒当成魔鬼和敌人,但是,这种观点是多么地以人类为中心!我们力图阻止可怜的链球菌的入侵,寸土必争;但是,它们如果找不到防御的缺口,只有死路一条。因此,针对我们的防御策略,链球菌演化出了一套反防御机制。它们“想方设法”地接近我们,突破防线,躲避免疫系统的监视,利用我们的营养生长繁殖,然后再散播出去攻击下一个受害者。它们常常能把我们的防御变成对它们有利的条件。在描述它们“狡诈的伎俩”之前,我们先来回顾一下人体的防御手段。

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卫生

最好的防御是避开危险,清洁的卫生条件可以阻止病原体获得最初的立足之地。人都会本能地拍死蚊子,这不只是避免它们的骚扰,还可能避免许多蚊媒传染病,包括疟疾、乙型脑炎、丝虫病。蚊子叮咬之后的瘙痒只是蚊虫的恶作剧吗?它也许是蚊子在吸血时释放的化合物的偶然结果,也可能是我们为了防止再被叮咬的适应性反应。设想一个对蚊子叮咬无所谓的人会有什么下场:蚊子将随意地叮他(她)!

我们回避传染病病人的倾向可能也有同样的意义。一种本能的冲动使我们回避粪便、呕吐物或其他传染源。我们大便时总要避开别人,这可以避免传染给其他人。社会压力也减少了我们从他人获得传染的可能。最好的防御是避开传染源,自然选择塑造了许多让我们避开病原体的机制。

皮肤

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皮肤类似于古代环绕城市的城墙,是一道很难攻破的屏障。它不仅防止了病原的入侵,也保护我们免受机械、热力或化学因素的伤害。与发热要等到感染发生后才启动的机制不同,皮肤时刻都在护卫着我们。它比较坚韧,比内部组织更能抵抗擦伤或刺伤。对皮肤小规模的侵犯不至于造成伤害。底层的皮肤细胞不断地生长出来,替代逐渐脱落的表层。手指上的墨迹几天之内就会消失,因为表皮细胞被下面新生长出来的细胞替换掉了。寄生在皮肤表层的霉菌同其他病原体随着迅速更新的表皮一道脱落。法国梧桐和糙皮山核桃似乎也采用着同样的策略更新表皮。

皮肤还有一些特别的设计:在足掌和手掌经常被摩擦的部位有特别厚实的皮肤,例如抄写员的食指外侧或吉他手的手指内侧会长出茧来。这类适应性增生,既避免了机械损伤,又减少了病原体入侵的机会。

我们有许多卫生行为有利于维护皮肤屏障。脏东西难以在皮肤上维持很久,抓搔和其他清洁手段可以除去体表寄生虫,后者曾给人类带来许多疾病和痛苦,至今仍然是不发达地区的一大卫生问题。加州大学兽医教授本杰明·哈特(Benjamin Hart)证明了梳理毛皮对动物的健康有重大意义。不能梳理毛皮的动物很快因蚤、螨、蜱、虱的侵袭而体重下降,随即患病。猴子互相梳理皮毛不仅是嬉戏,也是一种保健措施。

疼痛和不适

瘙痒会引起防御性抓挠,类似的,疼痛会引起回避和逃遁,这也是一种适应。皮肤感觉灵敏,对疼痛高度敏感。如果皮肤受了伤,就一定有什么不正常,所有其他一切活动都应当暂停下来,皮肤才能够避免进一步受伤,并开始修复的过程。其他疼痛也有好处:因牙周脓肿而咀嚼困难时,就要换到另外一侧去。牙痛虽然折磨人,却有效地避免了对患病的一侧施加压力造成的愈合推迟、感染扩散。感染或创伤引起的持续疼痛迫使患处中止活动,避免妨碍组织重建和抗体攻击细菌,等等。疼痛使我们在即将受到伤害前迅速闪避,疼痛的记忆还教会我们将来避免发生类似事件。

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判断一个器官功能最简单的方法之一是把它拿掉,然后观察有什么后果。例如拿掉甲状腺后,看看会发生什么样的功能障碍。疼痛不能拿掉,但是有极少数的人天生就没有疼痛的感觉。听起来他们似乎是幸运的,但事实并非如此。这些不知疼痛的人,长期以同一姿势站立,不会因为疼痛而“坐立不安”,结果是他们的关节供血不良,在青春期就开始损坏。感觉不到疼痛的人,多半在30岁左右就死去。

一般意义上的酸痛,或者不适,医学术语叫倦怠(malaise),都是适应性反应。它使全身的活动都减少下来。我们都知道这是适应性反应,因为生病时要卧床休息为好。减少活动,有利于修复、调整,有利于免疫系统发挥作用。使病人误以为病情有所好转的药物,事实上并不利于调整和修复。让病人认为实际的病情要比感觉到的更严重,是更稳妥的策略。否则,他们可能提前活动,干扰恢复。

驱逐

为了呼吸、进食、排泄和生殖,身体必须有一些开口。这些开口都是病原可以入侵的途径、门户,但它们也都有特定的防御机制。唾液不断地冲洗着口腔,杀死一些病原菌,把另一些赶到胃里让胃酸和消化酶把它们杀死。眼泪里含有防御性化学物质。呼吸系统里布满了抗体和酶类,它们不断地向咽喉移动,与入侵者结合,然后落进胃里同归于尽,蛋白残体可以被身体再使用。外耳道分泌一种抗菌的蜡质。鼻内的突起结构,也叫作鼻甲,以巨大的表面积把吸入的空气加温加湿,滤除尘埃和病原体。用口呼吸的人得不到这种保护,因而容易被感染。鼻孔和耳朵里的毛发可以防止昆虫的入侵。

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这些开口处的防御能力都会在发生危险时迅速增强。眼睛受到刺激会大量流泪。鼻子被病毒感染,会立即排出大量黏稠的鼻涕,让你一天用掉一卷卫生纸。很多人用喷鼻剂去阻止这种看似尴尬的反应,却很少有人研究这是否会延迟感冒的痊愈。有限的几个研究认为这并不延迟痊愈,若果真如此,我们就认为这是病原操纵宿主的生理功能以达到播散目的的一个例证。打喷嚏肯定是一种防御反应,但也未必都是必要的,当然,它也有利于病毒的传播。

下呼吸道的刺激引起咳嗽。咳嗽是一种复杂的机制,它涉及觉察异物,大脑处理这些信息,启动位于脑底部的咳嗽中枢,然后还有横膈、气道、胸壁等许多肌肉协调一致的收缩。呼吸道内壁的纤毛以恒定的规律运动,把裹满尘埃和病原体的黏液向上送出。在尿道,周期性的尿液把病原体从尿道壁细胞的表面冲走。于是,当膀胱或尿道感染时,就会发生尿频。

消化系统有它自己的防御机制。食物中细菌的代谢和霉菌的生长会产生令人厌恶的气味,我们憎恶这种气味,不愿意吃它,已经吃进去的也要吐出来。有毒的东西多半是苦的,苦味也是我们不喜欢吃的。已经吞进胃里的毒物,有时能被察觉而呕吐出来,尤其是细菌毒素。一旦毒素进入血液循环,被大脑中的某些细胞察觉到,人体就会产生恶心的感觉,继而呕吐。这就是为什么有些药物,特别是用于肿瘤化疗的有毒药物,容易引起呕吐反应。

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血液中的毒物几乎都是从胃里吸收的,所以呕吐的用处不难理解。恶心呢?恶心阻止我们吃下更多有害的东西,恶心的记忆使我们以后也不吃类似的有毒食物。在尝过新的食物引起恶心呕吐之后,老鼠在几个月里都不会再碰它。这种特别强烈的一次性学习能力,被马丁·西格曼(Martin Selgman)称作“贝尔奈斯酱综合征”(sauce béarnaise syndrome)。他是一位精神病学家,他是在深思某次丰盛宴会留下的痛苦记忆之后意识到的。为什么只要一次食物中毒就会留下这么强烈的记忆?只要稍微设想一下反复吃有毒的食物会有什么结果就不难理解了。

消化系统通过腹泻加速排出有害物质,这也是一种防御手段。人们要求制止腹泻是可以理解的,但是假如减轻腹泻反而干扰了这种防御,就很可能造成不利的后果。田纳西的传染病专家杜邦和荷立克(H.L.Dupont&Richard Hormick)报道过这种情况。他们募集了25名志愿者,他们主动感染上了志贺菌(Shigella),表现出严重的腹泻,然后接受泻药治疗。结果发现,用止泻药的病人发热和中毒的时间比不用止泻药的对照组要长一倍。吃了lomotil(地芬诺酯与阿托品合剂,它能减少肠蠕动)的6个人里5人大便中仍有志贺菌,而服安慰剂的6个人中只有2人仍有该菌。他们得出结论认为,“lomotil应忌用于志贺菌感染,腹泻可能是一种防御机制”。病人当然想知道自己是否应当服药物治疗普通腹泻,但是由于缺乏必需的研究,我们还不能做出肯定的答复。目前,关于止泻药的副作用、安全性、有效性的研究很多,但是很少有研究考虑到阻断一种防御机制可能造成的后果。