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《解码生命》第3章 肾上腺素迷

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这些变化——心跳加快、呼吸加深、血糖增加和肾上腺素分泌——是不同的并且看起来互不相关。在考虑了大量的这些变化后的一个不眠之夜,一个念头划过我的脑海,如果把它们认为是身体为最大努力地去战斗和搏斗做准备的话,它们就是一个很好的整体反应。

——沃尔特·布拉德福·坎农(Walter Bradford Cannon),《一个研究员的处世之道》

很难低估自己在1969年重返校园时的自信心。同样也无法对我提高自己的动机有过高的评价。像任何其他人一样,我害怕失败,尤其在想到自己的不光彩的学术记录后。但是在越南看过真正的精神、肉体和灵魂的贫乏后,我懂得了教育的价值——这里指的是我自己的教育。幸运的是,在加州至少有很多工作机会。依赖我以前的医学经历,我很快找到了一个职位,就是在旧金山半岛上的柏林盖姆半岛医院做呼吸科医生。不久后,我被任命为心搏骤停抢救小组的头儿,和原先在岘港的工作性质一样。

像当年曾经部分地资助我父亲上大学一样,军人权利法案也同样帮助了我,我注册上了圣马特奥学院(College of San Mateo)。芭芭拉和我在一起,她参加了各式各样的英语、数学、化学基础班,因为加州政府不承认她在新西兰的高中成绩。我准备努力学习,必须首先学会怎样学,怎样钻研。不过像很多成功人士一样,我身边也有一些伟大的老师鼓励我、激励我,他们真正关心我的教育。

一位是布鲁斯·卡梅伦(Bruce Cameron),他给我上了第一堂英国文学课。布鲁斯40多岁,纽约亨特学院(Hunter College)毕业,靠开黄色出租车挣钱完成学业。由于他最近刚获得硕士学位,所以前一年他就已经搬到加州来这个大学当老师。布鲁斯经常告诉我们如果有谁不喜欢或者讨厌写作业,那他可以利用这个机会写一些自己的灵感。我决定不理睬他布置的任务,有感于他抽烟的爱好,我给他讲了哈里·博格斯(Harry Boggs)的悲惨故事,他是一个烟鬼,死于肺癌。我的这个业余三幕故事和只有我一人向他挑战的事实给他留下了深刻的印象。所以我们之间开始了一段友谊,不久逐步上升到定期去他家与他和他妻子帕特共进晚餐,布鲁斯不仅待我像朋友一样,还挑战我的思想,鼓励我战胜一切。我的写作能力和自信每周都有所提高,不仅表现在英语上,而且表现在那些以前我认为已毫无希望的功课上,比如数学。

化学仍然是我最头疼的,这门课对于医生职业来说至关重要。高中让我对化学过敏,甚至对抓住世界的原子和分子的思想都过敏。我的老师是最近获得博士学位的凯特·穆拉希吉(Kate Murashige),他对教育的献身精神点燃了我对化学的热爱。令我感到吃惊的是,我发现自己喜欢化学侦探工作——用不同的方法发现一种不为人知的化合物。现在一个专利律师凯特(Kate)把我回忆成一个看起来好像要成功取得“A”的学生,这当然是马后炮了。我开始喜欢我的六门课了,我学习态度的转变反映在我的成绩上——我努力获得全A,甚至当我每晚都在医院通班工作时也是这样。通过课外补习,我计划用18个月来完成大学前两年的课,然后我再转到加州大学去(我负担不起斯坦福大学的学费)。

一天当我在上法语课时,班里的那些人不仅说着法语,还喜欢矫揉造作地模仿法国人耸耸肩类似的说话习惯,我感到有点恐惧,这时,一个学生突然闯进来告诉我们肯特州立大学发生了对抗议越战学生的流血大屠杀。那时尼克松已当选总统,宣称要结束越南战争,但是实际上冲突已经扩大到了柬埔寨,要求和平的反战运动比比皆是,全国校园已经爆发出要求停战的抗议。1970年5月4日,星期一,肯特州立大学的4名学生遭国家警卫队枪击身亡,还有9人受伤。

我能理解抗议者和政府之间存在的深深的芥蒂。在越南时,我就已经目睹了毫无知觉、野蛮的残杀,在那里我本人的反战情绪也曾一度被激起。但是我也能强烈地感受到身在越南的军人们的心情。他们大多数是被征入伍的,就像我一样,或者有的参军是为了逃离可怕的家庭生活,有的则是为了冒险,还有很多仍然对我们国家有爱国的情绪。抗议者没有考虑这些因素。不论战士的动机如何,不论他到那儿的原因怎样,他只是另一个“婴儿杀手”——参考类似米莱(My Lai)[5]的一些事件。上百个手无寸铁的平民惨遭屠杀,其中包括了老人、妇女和孩子。讽刺的是,这些“猪”们加入国家警卫队很多原因只是为了避免去越南,而现在其中很多都卷入了这起肯特州立大学枪击事件。

我的反战思想在那天最终取得了优势,我相信我有在越南当医务兵的经历可以帮助影响舆论。我的第一想法是我们必须关闭学校,举行游行示威来抗议枪击事件。上千名学生聚集在附近,因为这是一次自发的集会,愤怒的感情无法抵挡。人们一个挨一个拿着麦克风向拥挤的人群演说,轮到我时,我呼吁我们要计划一次庞大而和平的游行,要横穿圣马特奥市(San Mateo)。第二天,当地报纸头版贴着我的照片,头条写着“这是我们的学校,让我们夺回它”。

我最终组织了这次游行示威活动,大学校长和他的职员通过布鲁斯与我联系。他们似乎被我的非暴力方式所鼓舞,表示愿意非正式支持被害学生的游行,希望能协商出一个和平的结果。当天,超过一万人参加了游行。我是带头人,后面跟着一副象征性的棺材。

由于肾上腺素激增,那天的事件除了一个细节外就是一个污点。一辆白色有篷货车一直慢慢地跟着我们。它的滑行门开着,里面的人不断地给我和其他学生领袖照相,我以为是新闻工作者,后来才知道他们是警察和美国联邦调查局(FBI)的人。游行以和平的方式结束了。肯特州立大学枪击事件导致了一场历史上美国全体学生总罢课。其中4万人抗议,900多所美国高校停课。在整个骚乱、催泪瓦斯弹和棒棍中,有一个抗议形象仍然清晰地停留在我脑海里:那是一张加利福尼亚大学圣迭戈分校的新闻照片,上面有个学生自焚。

我怀着复仇心继续学业。在后来几次布鲁斯布置的作业中,我必须写两份读书评论,简要说明我以后的生活方向。首先我选择了《孤独的海洋和天空》,在这本书里,弗朗西斯·奇切斯特(Francis Chichester)充满激情地描述了他1966年独自环游世界的故事。奇切斯特是一名英雄,创下新的纪录,获得了骑士爵位。他也描述了他乘坐吉卜赛4号小船历经的9个月的海上航行,在没有任何外力援助的情况下,是怎样努力克服病痛、创伤和危险,以及在波涛汹涌的海浪里他几乎被颠覆丧命。对于任何一个人来说,这都是一次传奇的经历,更不用说是一名65岁高龄的老人了。我选择的另一本书是《双螺旋》(The Double Helix),这本书描述了分子生物学中一项重大发现。书以其轻率著名,他的作者是美国诺贝尔奖获得者詹姆斯·沃森(James Watson)。这本书最初的名字是《诚实的吉姆》[1],其中一部分是关于他是如何跌跌撞撞走向成功的,另一部分毫无戒备坦率地写关于人们如何认为他使用别人的数据作为他最伟大的发现(他甚至草草写过一篇以“一个罪犯的编年史”为题的文章)。

这里值得稍微打断一下,介绍一下沃森的故事。因为这个人以及他的生命、他的科学将会和我的故事密切相关——在我读他写的有关他和英国人弗朗西斯·克里克(Francis Crick)发现DNA结构的故事时,我从来没有想象过那是什么东西。沃森描述了他和克里克怎样给乏味的英国生物学界提供了大量必需剂量的“基因新鲜空气”,两个人计算出DNA分子的化学结构以后,克里克在老鹰俱乐部吹牛说他们已经发现了“生命的秘密”,也就是这一对生物学家的典型行为,这一声称成为人们酒后的笑谈。当沃森说,“我们得尽快广播,如果我们再等一会儿,其他人就难免会想出合适的答案,我们将只能分享他的荣誉了”。[2]他们为其守口如瓶的竞争对手所犯的错误欢呼,拒绝按规则玩游戏。不论他们用好的方法还是不好的都不重要——他们所要的是尽快知道答案。克里克承认自己有年轻人的一些毛病,如“骄傲自大、冷酷……缺乏耐心、思想涣散”等。[3]倘若按照1953年的既定标准来衡量的话,沃森和克里克就是分子生物学最初的坏孩子。

在他们和他们的成就后面的是莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins)和英国皇家学院的罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin),前者用X线研究DNA的先驱性工作启发了沃森,后者是双螺旋故事的另一个重要角色。沃森把“罗斯”(Rosy)[6]描述为一个冷漠、急躁的知识分子:她储藏了她不理解的数据,使威尔金斯的生活变得很悲惨,对待男人就像对待愚蠢的男学生一样。反过来,威尔金斯对于她不愿承认双螺旋的存在感到很灰心。在沃森的书中,曾有这么一个场景,他描述自己在1953年初大步闯进富兰克林的实验室,告诉她并没有领会她所发现的东西的真正含义。

富兰克林听后如此生气以至于从实验室的长椅子后跳了起来,沃森立刻后退唯恐她打着他。撤退时,几乎跌倒在威尔金斯身上,后者给他看了富兰克林用X线拍到的有关DNA最好的照片。这是1952年5月拍的第51张[4],它显示出了一个黑色十字交叉物的影像,这对证明双螺旋结构至关重要。沃森回忆说:“我张着嘴,脉搏开始急跳。”[5]他确定他正在看一条双螺旋体,他和克里克正走在正确的轨道上。威尔金斯自从1951年就告诉了他很多信息,碰巧的是,克里克刚刚发展出一个关于双螺旋结构在X线衍射下图样的理论。DNA结构就现形了,“比我们预先想象的要漂亮得多。[6]”沃森说,因为DNA的碱基对的互补功能(碱基A总是与碱基T对应,碱基C与碱基G对应)反映了细胞分裂时,基因组是怎样被复制的。

有关这一机制的最早记录为1953年3月17日克里克写给他儿子的信:“你现在可以看到大自然是怎样使基因组复制的。[7]因为如果两条链解开变为两条独立的链,并且如果每条链都可以与另外一条链复合,再因为A总是与T对应,C与G对应,我们将可以在原来只有一条链的地方得到两个复制品,换句话说,我们认为我们已经发现了复制机制,通过它知道,生命来自于生命……你可以理解我们是多么兴奋。”

双螺旋的发现确立了未来科学历史上的一再发生的主题:有权使用数据。半个世纪后,沃森在他的《倾情DNA》(A Passion for DNA)这本书里承认;“有些人认为弗朗西斯和我无权使用其他人得出的数据,说我们实际上窃取了威尔金斯和罗莎琳德的双螺旋理论。”[8]但是沃森后来解释说皇家学院没有要求更多的名誉权的原因很简单:在开始寻找DNA结构的竞赛开始时,学院没有问一个最基本的问题:我们将怎样取得胜利?

我在学校的努力学习得到了回报。那个学期我得了全A,有两门是连续得的,和芭芭拉一样。当我们发现我们已被加利福尼亚大学圣迭戈分校接受为优秀学生时,我们整晚都狂欢痛饮。但是钱仍然是个问题。一季度900美元的学费用当今的标准可能是笔小数目,但是它却超过了我在加州的奖学金。我必须要找个办法资助芭芭拉和我的全职学习。作为已婚的学生,芭芭拉和我符合学生贷款的条件,但是我父亲同意不要利息借给我们钱——只要写一张借据。他很明显对我缺乏信任,但是我还是要感谢他的帮助。

我的染色体和我的弟弟

当我和小弟弟在圣迭戈的海里游泳时,我看见远处不到20码的地方有一条大鱼鳍。虽然我们可以很轻松地逃离鲨鱼,但我还是开始恐慌:基斯天生神经性耳聋,他游泳时把助听器取了,他不可能听见我的大叫或者附近渔船人们的呼叫。我别无选择只好跟在他后面游,指着鲨鱼,告诉他注意。当我们最终回到船上时,我想我们肯定像动画片里的人物似的,几乎是跳出水面的。

20世纪五六十年代的社会对任何一个有残疾的人都是残酷的。基斯跟我一起上学的那段日子是最困难的。他是家里最小的,受我们每个人的保护。我们关心我们的基因,毕竟,就像蚂蚁、蜜蜂和其他社会昆虫也都这么做。在我自己的染色体中是否潜伏着基斯变聋的原因呢?毕竟,我们来自同一组遗传基因。很多研究把耳聋和基因变异联系在一起。在研究一个哥斯达黎加的大家族失聪原因时,一个叫作DIAPHI的基因被认为与其耳聋有关系;另一个叫作TMIE的基因则与老鼠以及几个印度、巴基斯坦家族耳聋有联系。这些基因突变我都不存在。

另一个候选基因是CDH23,它好像在耳朵深处的毛发细胞中发挥作用。以毛发细胞表面毛状突出物命名,内耳能够辨明声音,耳蜗是其中一个螺旋状贝壳似的结构,在它周围分布的毛发细胞形成一个带状振动传感器。我同样检查了这个基因,看是否有毛病,但是仍然没发现问题。如果我们要揭示基因是否对基斯的听觉造成威胁,最终我将不得不分析他的染色体。

我们搬到了德尔玛(Del Mar)的第15街的一座房子后的小单元住房里,这里可以看海景。在附近的使命湾(Mission Bay)我仍保留着我那条6米长的帆船。在一天早上,我用木块和一个纯钢质的啤酒桶制造了一台老式发动机。大海在我生命中仍然很重要,在德尔玛,去好的冲浪海滩只需很短的路程,就在离黑色海滩不远的地方,有一段很长的沙滩,偶尔能见到几个暗礁,那里随处可以看见游泳的人。我弟弟基斯在附近的圣迭戈州立大学(San Diego State University)学习,我们经常一起游泳,一起为了一场公开的拉荷亚1.6千米游泳竞赛而训练。

当不在海滩或者冲浪时,我就在教室里。老师当中有一位叫戈登·佐藤的日本口音的老师,他个头矮小,在第二次世界大战中被分配到一个再安置营(relocation camp),后来就成了一名美国士兵,然后回到了加利福尼亚教生物化学。佐藤的实验室里好像总是有漂亮的女人去“教他新语言”,但是他对学生总是善意地漠不关心。然而我在他班上表现卓越,他似乎也很想鼓励我。我着迷于他讲的细胞培养方法,细胞组织可以和酶发生作用溶解并产生独立的活细胞,然后在塑料器皿中发育成长。佐藤好像认识到我可能有比当医生的更大的潜力:一天我们坐在太阳下聊天,他问我是否对基础研究感兴趣。事实上,我早就想深入探究我曾做过的一个从小鸡胚胎心脏分离细胞的试验了。

几天后,佐藤告诉我说著名生物化学家、酶学界头号人物内森·卡普兰(Nathan O.Kaplan)想来看我,不仅是因为他对我不同寻常的历史背景留下深刻的印象。虽然我不过是一名大学生,卡普兰鼓励我提出一个能激发他好奇心的研究计划。我没花多长时间就找到了:我想研究由肾上腺素引起的“斗或逃”反应。随即我由一名医学院学生向科学家演变的重要时刻来临了,我问肾上腺素是怎样使细胞收缩加速的。我以为有人已经知道问题的答案了,但是奇怪的是,尽管这个机制对于我们的生存至关重要,却没人知道。在他们的安排下,首先第一步让我读了好几天的科学文献,我开始学习受体,它是细胞中一种与麻药和激素互相作用的蛋白质。得到英国学界支持的一个理论是肾上腺素在细胞内工作,而盛行美国学界的一个观点是它在细胞表面工作。我告诉卡普兰只要用几片同等收缩的心脏细胞来研究肾上腺的活动,我们就可以结束这场争论了。他喜欢这个主意,不仅给我机会让我来做这个计划,而且还让我拥有了自己的小实验室。那时,卡普兰已经有40多位科学家为他工作了,他们挤在几个实验室里,那些希望拥有自己工作空间的人发现一间觊觎多时的多余的实验室被分给了一个没有任何研究经验的大学生时,感到很不高兴。

我设计的实验是用钳子在一个受精12天的鸡蛋壳的上方开一个洞,把里面的物质提取出来放在培养皿中,每个胚胎是透明的,有大大的眼睛。它那红红的、跳动的心脏透过皮肤可以很明显看见,我用外科手术剪刀把它分离,切碎,然后用酶溶化和心脏细胞黏在一起的胶原质。细胞在体温环境和有糖原、氨基酸和维生素等的生长媒介中培育了一天后,我通过显微镜观察到一个奇迹:我从小鸡身上剥离的小细胞已经附着到塑料器皿表面,并且变平了。它们每一个都是浓缩的,就像几千个小心脏一样。我观察了几小时,又看到一个奇迹:几天里,心脏细胞分裂了,开始互相接触,它们的搏动变成同步,一个叠一个,直到最终整盘的细胞浓缩成一个整体。

当卡普兰和其他科学家看到心脏细胞在培养器皿中辛勤工作时,感到和我一样很激动。我向它们喷出一点肾上腺素,反应令人不可思议:心脏细胞马上收缩得越来越快。而一旦冲洗掉肾上腺素,它们就回到正常速率了。再多加一点肾上腺素,它们就再一次开始加快收缩。当我和卡普兰讨论我的发现时,我们提出了一个揭开肾上腺素秘密的新颖的方法。当时我不知道的肾上腺素在细胞的什么地方起作用这样一个基本问题将会占用我后来的10年岁月。

回到东部,在诺贝尔化学奖获得者克里斯汀·安芬森(Christian B.Anfinsen)的国家卫生研究所(NIH)实验室里,一个名叫佩德罗·夸特雷卡萨斯的年轻科学家已经把胰岛素附到由糖分子(琼脂糖)制成的微小珠子上并发现,由于珠子的大小,胰岛素不能进入脂肪细胞,但是胰岛素仍然可以通过刺激脂肪细胞来传递它的激素功能从而吸收葡萄糖,然后再把它转变为甘油三酯(脂肪)。这个方法既简单又较好地证明了胰岛素对一个受体的作用,这个受体显然存在于脂肪细胞表面。

在卡普兰实验室利用自己的专业知识,我能做一些类似的工作找出肾上腺素在哪儿起作用。在那里,杰克·狄克逊正通过把这些大的蛋白质分子附到砂粒大小的玻璃珠子上来研究酶的活性。因此纳特(Nate)[7]建议我和杰克合作,看是否有化学方法把肾上腺素分子附到珠子上,并且仍旧保持它在心脏细胞上的生物活性。

这需要一些努力。我们弄出一个长“分子臂”,它的一端可以以化学方法吸附到玻璃珠上,同时另一端抓着肾上腺素分子并保持它与玻璃珠足够远,这样肾上腺素就能够到达假定的细胞表面的肾上腺素受体了。我们做了第一批“肾上腺素玻璃珠”,经过大面积的清洗去除任何自由的肾上腺素准备试验使用。

显微操纵器可以把物体移动很小的距离,我用它把一些玻璃珠放到心脏细胞附近。什么也没发生,这是一个好迹象:肾上腺素没有浸出珠子。稍微转动显微操纵器的旋钮,我逐渐移动珠子轻轻接触心脏细胞,细胞马上跳到一个新的地方。真令人高兴啊!由于相同的机制,我自己的心脏也跳动起来。我把珠子移走,细胞重新恢复了它们正常的节奏。我用没受染的玻璃珠重复这个操作:结果什么也没有发生。卡普兰像个孩子般对我的结果表示致敬。他抓住同事、学生、朋友——事实上邻近的任何一个人——催促他们赶快看和显微镜相连的小电视屏,我正把那些珠子在心脏细胞上下移动。