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《癌症·真相:医生也在读》ALK突变肺癌的靶向药物治疗

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肺癌在中国和世界上都是致死人数最多的癌症,仅2010年,中国就有60万新增肺癌患者,同一年有近49万人因为肺癌而去世。更糟糕的是,由于平均寿命增加和各种污染加剧,中国肺癌患者的数量还会持续上升。从传统病理学上,肺癌按细胞形态可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中小细胞肺癌占15%,非小细胞肺癌占85%。非小细胞肺癌中又分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。最常见的非小细胞肺癌是腺癌,患者里面有吸烟的也有不吸烟的,而鳞癌则几乎是吸烟者的专利,大细胞癌则包括了所有无法归到腺癌和鳞癌的其他非小细胞肺癌。从这一系列的“小细胞”、“非小细胞”、“大细胞”就能看出这种分类是完全基于眼睛观察的传统方法,从某种意义上有点落后。

在过去的20年,科学家对肺癌的理解增进了很多,尤其是在肺癌发生的分子机制上面。我们现在知道很多肺癌都带有特定的基因突变,这些突变就是这种癌症的标志,因此肺癌的分类慢慢地从纯形态学分类转为了基因特征(分子)和形态学(病理)混合分类。

对于药物开发来说,由于这些基因突变对癌症的发生和发展至关重要,如果我们能开发药物来抑制这些突变,我们就有能给患者带来更有效、副作用更小的治疗方式,这就是靶向药物,肺癌中最常见且有靶向药物的基因突变就是EGFR和ALK。

ALK基因平时在成年人肺部是沉默的,并不表达或者起作用。但由于种种原因,有时候ALK会发生突变而被激活,变成一个刺激肺部细胞生长的致癌基因。在中国人的肺癌中,3%~8%有ALK突变。和EGFR很类似,ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多,10%~15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。

那怎么才能知道患者是否是ALK突变呢?需要取肿瘤样品(手术切除样品或穿刺活检)进行基因检测。3种主流检测ALK突变的手段:荧光原位杂交(FISH)、聚合酶链式反应(PCR)和免疫组化(IHC)。中国的大型肿瘤医院都在和检测公司合作,开展各类ALK突变检测,这3种手段各有利弊,准确率都不是100%,最好能用两种以上方法确认。对于癌症的基因检测,目的不是为了知道基因突变,而是知道突变后能指导使用不同的靶向药物,这才是基因检测的临床价值。中国的基因检测市场鱼龙混杂,经常有很贵的癌症基因检测套餐,一下能测几百上千个基因,但事实上绝大多数基因突变对治疗是毫无意义的,因此没有任何价值,完全是花冤枉钱。

在中国,患者一旦确认是ALK突变,应该会使用辉瑞的第一代ALK突变抑制剂“克唑替尼”(Crizotinib),它2011年在美国上市,2013年在中国上市,专门用于治疗ALK突变的肺癌。很多抗癌新药从美国到中国都有2~5年的滞后期。在针对新诊断肺癌患者(没有其他药物治疗过的)的3期临床实验中,克唑替尼对74%的ALK突变肺癌患者有效,84%的患者存活时间超过1年。更重要的是,对已经进行过化疗,并且肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中,如果确认ALK突变,仍然有65%的患者对克唑替尼响应,作为参照,如果继续使用化疗,则只有20%的患者获益。

不幸的是,和很多靶向药物一样,很多患者会在一年后对克唑替尼产生抗性,这时怎么办?

和其他靶向药物中采取的策略一样,药厂开发了新的针对一代ALK靶向药物抗性癌症的二代ALK药物,去年诺华和罗氏的二代的ALK抑制剂分别在美国和日本被批准上市,给ALK突变癌症患者带来了新希望。

诺华的药物Ceritinib于2014年4月在美国首先上市,根据临床数据,它既可以作为一线药物用于治疗ALK突变的新肺癌患者,也可以作为二线药物用于治疗已经对克唑替尼产生抗性的患者。在克唑替尼抗性的患者里面,大约有50%对Ceritinib仍然有响应。这个药物现在正在中国申请进行临床实验,暂时还没有卖。如果患者有ALK突变,已经使用了克唑替尼,但没有反应,或者曾经有反应,现在有了抗性,那Ceritinib将是你最好的选择之一。另外,Ceritinib也可以考虑作为一线药物,因为它的效果和克唑替尼相当,甚至要好一些。

罗氏和日本中外制药联合开发的ALK二代药物Alectinib 2014年在日本经过2期临床实验后,因为结果很好,没有做3期临床就直接上市了,它在美国的上市也是指日可待。Alectinib目前正在全球其他国家做大规模临床实验(clinicaltrials代号NCT02075840),但是在中国似乎只有台湾地区才有,但无论如何,这至少离中国患者稍微近了一点。这个实验的参照组是克唑替尼,充分显示了药厂的信心。

目前已经公布的结果表明,针对克唑替尼抗性的ALK突变患者,诺华的Ceritinib和罗氏的Alectinib效果是类似的,大家如果能买到其中一个,应该都可以。

小结

由于在中国第二代ALK抑制剂还没有进入临床实验,我们只能根据美国和日本的临床实验数据来分析中国患者的选择。对于新诊断的ALK突变肺癌,克唑替尼应该考虑作为一线治疗药物。当患者产生抗性后,则根据购买药物的可能性,考虑使用Ceritinib或Alectinib作为二线药物。如果对二代ALK药物再次出现抗性,则考虑使用化疗或其他实验类药物,比如免疫治疗。另外一种可能的方案是先进行化疗,然后再用克唑替尼作为二线药物,产生抗性后再用Ceritinib或Alectinib作为三线药物。普遍来说,这样的治疗方式至少会给患者平均带来2年的临床缓解。

(李南欣参与本文写作)