偶尔感到情绪低落是普遍的人类体验，一般情况下我们都可以辨别出引起情绪低落的原因。例如，在假期错过了回家或者一次重要考试没考好，它都会让人心情低落上一两天。还有一些事件（例如丢了一份工作或重要关系的中断）会产生更大的压力，甚至导致临床性抑郁的发作。然而，心境障碍有时似乎很神秘，其症状可能毫无明显原因就全面发作起来。虽然没有一个观点足以解释其发作，但还是有研究为解释它提供了一些可贵的线索。
6.3.1 生物学观点
随着新技术和新方法的采用，关于抑郁的基本原因和风险因素的遗传和生物学研究上有很多令人振奋的发现。双生子和收养研究提供了遗传力的证据。神经成像研究绘出了心境障碍患者大脑回路和功能的图谱。这些研究反过来也帮助我们进一步了解环境因素和社会文化因素如何影响心境障碍的病程。所有这些信息被综合起来为治疗和管理心境障碍开发出新的干预手段。
1.遗传和家族研究
根据来自家族、双生子和遗传研究的综合证据，可以得出这样一个结论：基因影响患严重抑郁的风险（CenterWatch，1995—2007；Ebmeier，2006；Moore＆Bona，2001）。家族研究阐明了心境障碍是如何在代系中传递的。双生子研究告诉我们遗传和环境分别在多大程度上影响了心境障碍。分子遗传学研究帮助我们识别影响心境障碍风险的蛋白质编码所处的具体基因。
严重抑郁有家族性。患有抑郁的人的一级亲属比没有患抑郁症的人的一级亲属患抑郁症的比例多两三倍（Sullivan et al.，2000）。尤其对于那些抑郁反复发作以及早年发病的患者来说，遗传倾向的影响更为显著（Ebmeier et al.，2006）。除了家族研究之外，双生子研究估计严重抑郁的遗传力约为37%（Sullivan et al.，2000）。这意味着严重抑郁有37%的成分是由遗传因素造成的，其余是由环境因素影响的。
家族和双生子研究表明了抑郁的遗传成分，下一个关键步骤是识别参与和决定其功能的特定基因。一种叫做连锁研究（linkage study）的方法，它可以缩小对具有风险基因的一条或多条染色体特定领域的搜寻范围（见图6-4）。连锁研究非常有价值，因为人类基因图谱中有20000个基因，这种方法缩小了搜寻范围。基于连锁研究，我们可以看到抑郁风险基因可能位于第1，3，4，6，8，11，12，15和18号染色体上（Levinson，2005）。
图 6-4 连锁研究中的染色体遗传学家使用异质性对数优势（heterogeneity logarithm of odds,HLOD）计分来判断某基因是否与某障碍有关。如果HOLD分数大于3则表明该区域有显著连锁。本案例显示第12号染色体与抑郁有连锁。资料来源：Reprinted from American Journal of Human Genetics，73（6），Victor Abkevich,et al.，“Predisposition Locus for Major Depression at Chromosome 12q2212q23.2”pp.1271-1281.Copyright©2003 with permission from Elsevier.第二种遗传学方法称为关联研究（association study），它是先假设一个基因与某一障碍有关，然后探查精神障碍（例如抑郁）患者与非患病的对照组被试相比是否有更多的基因变化。对于抑郁症，关联研究会关注调节5-羟色胺系统的基因。5-羟色胺系统包括一个神经元网络和大脑中的神经递质，它的一个功能是调节情绪（Levinson，2005）。即使我们发现了一些显著的相关，这些可用数据仍然不能解决遗传的疑惑。
最终，对抑郁的了解包括对基因和环境两因素的理解。解释这种相互作用可以帮助我们解释为什么一些人在环境应激下更脆弱（见“研究热点：基因和环境的相互作用”）。新的技术和方法为识别特定基因提供了便利条件。进一步的研究可以探查影响药物和心理治疗效果的遗传学变量（Ebmeier et al.，2006；Malhotra et al.，2004），它可以促进心理健康专家有针对性地进行个体治疗，提高成功治愈的可能性。
双相障碍 正如复杂的临床表现那样，双相障碍的病因也包含多种因素（APA，2005；Berk＆Dodd，2005；Keck et al，2001；National Institute of Mental Health，2001；Perlis et al，2006）。家族、双生子和收养研究都为双相障碍的家族和遗传作用提供了支持（Hayden＆Nurnberger，2006；Keck et al.，2001；Perlis et al.，2006）。双生子研究表明双相障碍的遗传力可能高达93%（Kieseppa et al.，2004）。
连锁研究已经识别出一些可能携带双相障碍基因所在的基因组范围（Hayden＆Nurnberger，2006）。其中包含很多基因，但是至今未有一致的结果。对影响双相障碍遗传研究的下一个关键步骤是去了解可疑基因的功能和它们如何起作用。神经成像技术帮助我们解答这些疑问，使用该技术可以解释心境障碍患者大脑中发生了什么。
2.神经成像研究
大脑功能的一些细节研究已确认心境障碍患者的神经化学通路可能有功能失调（CenterWatch，1995—2007；Ebmeier et al.，2006）。神经成像研究特别感兴趣的是去甲肾上腺素和5-羟色胺系统，它们与抑郁的病因有紧密的关系（Delgado et al.，1990）。5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及其他神经递质通路的异常对双相障碍有潜在的影响作用（Keck et al.，2001）。这些系统的功能失调影响了神经递质在神经突触中的可利用性，它们可能引发心境障碍的症状。研究这些系统可以增进我们对病因的了解，并促进发展有效的药物。
神经成像研究（MRP、PET、fMRI）（见第2章）已经识别出一些倾向患有心境障碍的个体的大脑通路。例如，双相障碍患者大脑的一些区域例如丘脑、下丘脑、杏仁核、尾状体、前额叶皮层和小脑与没有双相障碍的人的大脑成像不同（Keck et al.，2001；Soares＆mann，1997；Strakowski et al.，2002）。对执行情绪和认知任务的双相障碍患者进行的fMRI研究可以确定其前额叶、皮层下和边缘区域有异常的脑活动（Yurgelun-Todd＆Ross，2006）。已识别的大量异常使我们很难判断具体大脑哪个区域造成心境障碍。事实上，它显示了心境障碍的症状是由于错综交互的大脑网络的功能失调造成的（Adler et al.，2006）。这些研究是以患者为被试进行的。因此，这些数据不能得出因果关系的结论。另一种解释是：大脑功能的差异可能是精神障碍的结果（即生物学疤痕）而非其原因。为了最终判断出神经生物学的作用，对那些有双相障碍风险而目前还没有相应症状的个体（例如双相障碍患者的孩子）实施神经成像研究并进行追踪研究是很有必要的。这样的研究设计可以帮助我们判断是否存在某些病前异常表现，以及这些异常是否与心境障碍有关。
3.环境因素和生活事件
遗传研究表明生物学因素在心境障碍病原学中起了重要的作用，但生物学不是唯一的因素——环境也起着重要的作用。导致严重抑郁发作的环境因素包括应激、丧失、悲伤、人际关系受到威胁、职业问题、健康危机和抚养负担（Brown et al.，1996；Kendler et al.，1998；Monroe et al.，2001）。正如第4章讨论的那样，生命早期发生过的应激源例如虐待、母爱剥夺、忽视、丧失可能会持续作用于影响应激和情绪的大脑区域。这些永久的大脑变化（例如终生对应激过度反应）可能会增加患抑郁症的风险（Kaufman＆Charney，2001）。
要了解生活事件的作用需要判断应激性事件是独立于心境障碍（例如，一个人的房子突然被烧毁——独立的生活事件）还是人们的抑郁导致了应激性生活事件的出现（从属生活事件）。
约翰毕业于法学院，在他的家乡就职于一个著名的律师事务所。日子很艰苦。起初他精力充沛地迎接挑战，但是经过几个月的时间，每晚只睡4个小时，他开始普遍怀疑自己的能力，他会忘记重要的事，还与他的同事发生争执。他上班迟到，当他到达时，他看上去衣冠不整还犯迷糊。他被炒鱿鱼了，他将此归咎于自己的抑郁。实际上，是工作压力积累成了他的抑郁，而他的失业是一个从属生活事件。
尽管严重抑郁首次发作时人们通常都会报告有应激性生活事件，但是随着时间的推移，反复发作本身似乎会成为更独立的生活事件（Kendler et al.，2000）。
一个重要的问题是：为什么应激性生活事件会导致一些人变得抑郁而另一些人不会。例如，对于严重抑郁有更大遗传风险的女性不仅仅报告了更多的应激性生活事件（Kendler＆Karkowski-Shuman，1997；Kendler＆Prescott，1999），而且她们还对这些事件的影响更敏感（Kendler et al.，1995）。这种现象称作对环境敏感的遗传控制（genetic control of sensitivity to the environment,Kendler＆Karkowski-Shuman，1997）。通俗地讲就是两个人遇到相同的应激性生活事件，但由于他们的基因构成不同，其中一个人会体验到更多的应激（见“研究热点：基因和环境的相互作用”）。
研究热点 基因和环境的相互作用
我们知道抑郁发作涉及基因和环境因素的影响。Drs.Avshalom Caspi,Terrie Moffitt及其同事（Caspi et al.，2003）做了一项有争议的研究，研究得出一个关于基因和环境相互作用的有趣结果。
Caspi的研究“生活压力引起的抑郁因基因而加倍”上了报纸头条。研究表明在承受多重应激事件超过5年的人中，43%携带一种版本基因（短版本）的人得了抑郁，而携带另一种版本基因（长版本）的人只有17%得了抑郁。不管应激性事件的数量如何，具有长版本或叫做保护性基因的人患抑郁症的可能性并不比无生活压力的人多。该调查所研究的基因负责对特定蛋白质的行为编程。这种蛋白质负责在神经递质5-羟色胺进入神经突触后对其进行回收。我们广泛使用的处方药抗抑郁剂，就是阻断这种传输蛋白质，从而使5-羟色胺更久地停留在突触中被神经通路利用以达到调节情绪的目的。因此，该基因是心境障碍和焦虑障碍的主要嫌疑对象。
作者认为对其研究结果理解的关键是需要同时研究基因和环境。Moffit博士说：“我们发现这种联系仅是通过我们检查了研究对象的应激历史。”该研究招募了847个新西兰白人做被试，他们出生于20世纪70年代初，从婴儿到成年；17%的人携带两份对应激敏感的短版本基因，31%的人携带两份对应激具有保护性的长版本基因，51%的人携带每个版本的基因各一份。根据动物研究结果，研究者假设基因和环境的相互作用会很显著。因此，在研究中他们统计了被试的生活应激。尽管携带短版本基因及只有4次应激性生活事件的人只占研究样本的10%，但他们却占到了抑郁案例的25%。有过4次或更多应激性生活事件的人，携带两份短版本基因的人中有43%会发展为抑郁，而那些携带两份长版本基因的人只有17%的人会发展为抑郁。该研究发表后，一些人试图复制这些结果。2009年，我们对超过14项研究进行了元分析，这些研究检查血清素传递基因、生活事件与患抑郁风险之间的关系，结果显示患抑郁症的风险因素基因型与应激性生活事件之间没有关系。该结果清楚表明复制研究在科学中的重要性，以及在解释不能复制的研究发现时要谨慎。
资料来源：Risch,N.，Herrell,R.，Lehner,T.，Liang,K.Y.，Eaves,L.，Hoh,J.，Griem,A.，Kovacs,M.，Ott,J.，Merikangas,K.R.Interaction between the serotonin transport gene（5-HTTLPR），stressful life events,and risk of depression：a meta-analysis.Journal of the American Medical Association，301，2462-2471.Eureka Alert-https://www.eurekalert.org/pub_releases/2003-07/aaft-ghd070803.php